高原低氧對認知功能的影響與相關防治進展

盧俊偉 陳 建 劉志茂 夏勁松 龍 安 李 翔

1.武漢大學中南醫院神經外科，湖北武漢 430071；2.中建三局集團有限公司，湖北武漢 430070

高原地形在全世界內分布廣泛，我國無論在高原面積還是在高原居住人口上，都屬于世界之最。我國高原主要分布在西藏自治區，新疆維吾爾自治區以及青海省，青藏高原是世界最大的高原，面積約250 萬平方公里，平均海拔4000 m 以上，人口數量1200 萬以上[1]。醫學上有學者將海拔2500 m 以上的地區稱為高原，平原地區人群快速進入此海拔以上環境，可能對人體各個系統如呼吸系統、循環系統、消化系統、神經系統造成不同程度的損傷[2]。在這些生理過程中，國內外專家學者對高原造成的認知功能損傷及機制開展了相關研究，主要是以動物實驗以及對前往高原人員的回顧性研究等形式。高原對人體認知能力的影響主要是通過低溫低氧環境導致的氧化應激等方面機制，也有研究深入基因層面，亦取得了一定的進展[3]。

1 高原環境與認知能力

認知能力是人們完成各項活動最重要的生理基礎，主要指的是人腦對信息加工、儲存和提取的能力，與人的智力息息相關。認知能力主要包括知覺、注意、記憶、思維等，也包括觀察能力、想象能力。越來越多的研究表明，高原環境對認知能力有著顯著的影響，如短時記憶、思維判斷、反應等[4]。一般認為，高原環境對認知能力的影響主要是出現在初入高原時期，隨著對高原環境的適應，認知功能可以有所恢復。

1.1 高原環境對學習記憶和注意能力的影響

無論是長久居住在高原的人群還是初入高原的人群，其學習、記憶、注意能力的變化都是高原環境對認知能力的常見影響。在神經生理學的研究中，負責學習記憶等認知功能的主要是海馬和大腦邊緣系統，這兩個腦區對低氧條件較為敏感，主要體現在神經活動強度和質量的變化上[5]，急性暴露于高原環境，人的短期記憶能力會出現下降。彭麗[6]將駐守在不同海拔汽車兵注意力的差異進行對比，發現高原環境會使得腦組織進入相對缺氧的狀態，讓人的感知神經受到抑制、聽覺閾值下降，該研究結果與既往的研究中，高原環境會影響人的感知覺，使反應時間延長，且其影響隨著海拔的升高而增加的結論相一致。此外有學者進行了動物實驗，阮俊勇等[7]對大鼠進行急性低壓低氧處理和富氧干預，隨后檢測其空間學習記憶能力，并分別觀察急性低氧與富氧干預，對于大鼠海馬組織結構和神經細胞超微結構的影響，結果表明急性低壓低氧暴露8 h 會導致小鼠的空間學習記憶能力顯著下降。

1.2 高原環境對知覺與思維的影響

知覺指的是個體對事物整體屬性的感知和反應。高原環境中的常駐者，往往需要進行高強度的工作，同時也經常需要進行復雜的任務。感知和思維的變化對工作的影響較為顯著，因此也常作為研究的重要方向。楊國愉等[8]在對軍人訓練的追蹤任務中開展研究，發現海拔對復雜思維的判斷影響顯著，使得工作效率和工作質量明顯下降。這種變化與高原中低氧低壓的環境有關。在此類環境下，人腦功能受到各種因素的影響，思維和知覺的變化導致執行任務的反應時間延長，思維判斷能力下降。

2 高原環境對認知功能的主要影響機制

2.1 人體應激因素

應激反應指的是當機體受到內外環境、社會和心理等多種因素刺激后，引起的一系列激素和代謝變化，應激是一種保護性、非特異性的全身適應性反應，包括生理應激和心理應激[9]。高原環境對人體的生理應激，主要是體現在低溫低氧環境帶來的一系列生理改變。而心理應激主要是初入高原時，產生的不良情緒變化和高原地區社會文化環境的影響。應激是人體的一種保護機制，是人體感受到的外界刺激而產生的一系列防御反應，同時能對人體的認知功能造成損傷。研究表明，應激可通過神經內分泌、代謝甚至腦結構異常等機制損傷認知功能。應激條件下，個體注意轉換，記憶提取等能力均出現衰退的現象[10]。冉莊等[11]調查在高原高寒環境下，駐訓部隊急性高原反應發病率及發病危險因素，發現急性高原反應不僅僅是由于低溫低氧等自然環境帶來的，同時也受到進駐速度、勞動強度、心理情況的影響。有進駐高原經歷者，對高原環境的恐懼，焦慮，緊張的不良心理的應對能力優于初入高原者。

應激狀態對認知能力的影響，也體現在社會文化環境中。宋兵等[12]采用問卷和相應的量表對113 名醫務人員進行了調查。結果表明，高原環境作為一種特殊的環境，研究人群進入高原時，很容易表現出焦慮、抑郁的情緒。高原環境的特殊性不僅僅表現在空氣稀薄，低壓低氧，晝夜溫差大等特殊的自然環境中，還體現在社會文化環境中，社會文化環境同樣對人的心理情況產生了潛移默化的影響，加重了心理應激。同時高原環境還會加重睡眠障礙，代杉等[13]對世居和移居高海拔地區的大學生進行了調查，研究發現，高原低氧環境下一般人群的睡眠障礙問題比較突出，給個體生理和心理帶來諸多危害，還發現了高原低氧環境下，不僅移居者存在睡眠障礙，世居者也同樣備受睡眠障礙的困擾，與以往研究結果一致。但世居者由于長期自然習服，睡眠障礙發生率較低，睡眠質量優于移居者。

2.2 氧自由基損傷

大腦暴露于低壓低氧環境下會出現腦部代謝功能障礙、血管調節失常等，從而損傷神經系統結構的完整性和正常功能，其中海馬對缺氧最為敏感。急性缺氧環境下，活性氧產生增加[14]，同時谷胱甘肽還原酶等抗氧化物質減少。最終導致大量超氧陰離子、過氧化氫等物質蓄積，使體內氧自由基增加，最終導致神經元損傷凋亡[15]。研究表明，高原低氧對認知的影響是多方面的，高原低氧環境對動脈血氧飽和度和腦供氧程度產生了影響，隨著海拔的升高，腦組織內氧飽和度呈現逐漸降低的趨勢。高原低氧環境使得腦血流循環動力學發生了改變，機體血液循環對低壓低氧環境非常敏感，一些研究顯示高原低氧環境導致的血流動力學變化，對認知能力產生影響。腦內興奮性神經毒性損傷和對記憶功能相關蛋白組水平也被高原低氧環境影響[16]。

2.3 高海拔適應與表觀遺傳學

表觀遺傳學是指未發生DNA 序列改變的可遺傳的基因表達改變，解釋了同一遺傳背景的細胞具有不同基因表達模式的原因[17]。2013 年美國國立衛生院提出表觀遺傳學既包括可遺傳的基因表達變化，也包括長期穩定的不可遺傳改變，將這一概念進行了外延。研究表明，環境對遺傳的影響與表觀遺傳作用關系密切，其機制主要通過基因的甲基化、組蛋白修飾和相關非編碼RNA 調控，影響DNA的轉錄、翻譯[18]，這可能和高原環境的適應及遺傳密切相關。有研究發現，高原環境的氧穩態調節與高原居民的耐低氧特征和一些遺傳信號相關，其中一些是與低氧轉錄調控的相關基因[19]，此外，DNA序列中胞嘧啶后緊連鳥嘌呤的位點的單核苷酸多樣性和甲基化狀態對表觀遺傳的調節和缺氧相關的轉錄調控相關[20]。綜上所述，表觀基因組對于將遺傳序列“翻譯”為適合特定環境表達模式至關重要，可能為人類適應高海拔的分子機制研究提供重要線索。

3 急慢性高原病的防治進展

3.1 階梯式習服

觀察性研究數據表明，階段性提升所處海拔高度的方式是預防急性高原反應最有效的方法[21]。人體的高原反應多于進入高原后6 ～8 h 發生，并與睡眠狀態下的海拔高度密切相關[22]。研究表明，平原人群快速進入高于2500 m 地區，在1500 ～2200 m海拔高度居住一晚或多晚，可明顯降低急性高原反應的風險[23]。荒野醫學會指南建議每天爬升不超過500 m，并每3 ～4 d 進行1 d 的休息[24]。避免劇烈運動，保證能量供給，避免使用鎮靜催眠藥物，克服緊張焦慮情緒，都被認為有助于預防急性高原反應的發生。

3.2 抗高原反應藥物

對于發生高原反應的高風險人群，使用藥物可以在一定程度上限制高原反應的發生。在大多數情況下，預防急性高原反應的首選藥物是乙酰唑胺。對于不能服用乙酰唑胺的人群，按照標準推薦使用地塞米松一般是安全有效的[25-26]。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，在產生利尿作用的同時，可以刺激呼吸道，增加動脈氧分壓，調節血腦屏障功能從而起到緩解高原反應的作用。乙酰唑胺目前推薦的成人口服劑量為125 ～250 mg，2 次/d，于上高原前24 h，上高原后48 h 內服用；地塞米松主要用于乙酰唑胺不耐受或過敏的患者，其預防急性高原病的推薦劑量為2 mg/6 h 或4 mg/12 h 口服，研究發現地塞米松在12 h 內的預防作用和乙酰唑胺相仿，但聯合用藥是否優于單藥治療還不明確。此外，呋塞米、布洛芬、硝苯地平可緩解高原反應造成的水腫、頭痛、高原肺水腫。復方丹參滴丸、麝香保心丸、紅景天等中醫藏醫藥物也被認為對高原反應具有一定的防治作用[27]。

3.3 新型增壓補氧裝置

除了上述急性高原反應的防治方案，針對高原低壓低氧環境對人體造成的長期持續損傷，我國科研機構長期以來也在持續研發改進高原抗缺氧裝備，保障高原人群健康。目前抗缺氧裝備的研發主要包含加壓和增氧兩個方面[28]。純氧氧療是目前最常用的方法，通過氧氣瓶、氧氣面罩或導管直接供氧[29]。富氧室、富氧帳篷、單兵/車載富氧機等新型裝備可以通過增加使用者吸入氧氣濃度來改善缺氧癥狀，高壓氧艙、增壓艙、增壓帳篷、增壓頭盔[30]不直接產生氧氣，但通過提高人體所處環境氣壓直接提高氧分壓。眾多研究表明[31-33]，兩種方式均可以提高使用者血氧飽和度，改善心率、活動能力等指標。然而上述方案均具有場地或時間上局限性，對于久居高原人群的慢性損傷保護作用有限，新型的增壓補氧裝備或建筑仍有待開發。

4 小結

我國作為世界上高原面積最大國家，有著黃土高原，云貴高原以及“世界屋脊”之稱的青藏高原。高原地區往往也是重要的戰略地區。隨著高原地區經濟的不斷發展，進入高原地區的人不斷增多，高原環境對人體造成的損傷成為高原開發的主要阻礙之一。高原環境包括自然環境及社會文化環境，自然環境的主要特征是低壓，低氧，高輻射，高寒，晝夜溫差大等。由于民族和地理位置的影響，高原往往有著獨特的社會文化內涵和民族關系，有著高原性、民族性、特異性以及現代化趨勢[34]。高原環境對認知能力的影響越來越受到相關研究者的重視，其中主要的是注意力、記憶能力和感知能力的變化。

基于以上研究，要減少高原環境下產生的急慢性高原病，改善低氧低壓低溫的環境帶來的影響，降低由于高原環境帶來的認知能力影響，相關人員開展了一系列的研究。除了傳統的階梯式習服，進行針對性的心理干預，改善睡眠等措施外。藥物治療仍然扮演著重要的角色，藥物作用可以減少高原反應帶來的影響，中醫藏醫藥物由于其特殊的作用，近幾年越來越得到研究人員的重視。高原醫學不僅僅受到醫學研究者的關注，機械、建筑領域也開始向該領域研究，相關人員研發了新的設備。其中的研究工具包括增壓設備，如增壓建筑、增壓帳篷等，此類設備主要是對低壓低氧環境進行了改善。隨著高原醫學的不斷發展，研究水平的不斷提高，專業之間的相互融合，高原低氧環境對人體認知影響的研究將會迎來新的思路。