肌層浸潤性膀胱癌新輔助化療研究進展

姜志杰 董自強

三峽大學第一臨床醫學院 宜昌市中心人民醫院泌尿外科，湖北宜昌 443000

膀胱癌是世界上十大最常見的癌癥之一，是男性常見癌癥[1]。肌層浸潤性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的主要治療手段為手術治療，但約50%患者術后2 年仍會出現復發轉移[2]。因此新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）成為研究熱點。本文將從NAC 的可行性、安全性、風險性等方面進行總結綜述。

1 NAC的可行性

1.1 生存率

2013 年有研究顯示新輔助化療后獲得pCR（pT0N0M0 期）行膀胱癌根治術的患者的生存率和無復發生存時間大于未獲得pCR 行根治術的患者，NAC 對總生存（overall survival，OS）率的影響在基底腫瘤患者中最大[3-4]。2003 年Grossman等[5]報道了154 例接受單獨手術治療和153 例接受聯合治療[NAC+根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）]的患者發現單獨手術組較聯合治療組患者的中位生存期和無癌變組織殘留率低（46 個月vs.77 個月，38%vs.15%），接受聯合治療組患者較單純手術組的病死風險降低了33%。2017 年日本的一項研究分析顯示，與單純手術比較，NAC 序貫根治術使預期五年總生存率增加16%[6]。研究顯示[7]NAC 可帶來約5% ～10% 的絕對總生存益處，病死風險相對降低16%～33%。2020 年歐洲泌尿外科指南[8]指出行新輔助化療后的患者五年生存率可提高8%。

1.2 NAC的安全性

1.2.1 并發癥 NAC+RC 與單獨接受RC 治療的患者相比，沒有增加RC 術后并發癥，而且NAC 患者較常規化療患者的并發癥顯著減少，膀胱癌RC前接受NAC 治療的患者術后并發癥、手術時間并未增加[9-10]。Such 等[11]對單純手術組和NAC 治療組對比研究顯示，兩者在手術時間、手術并發癥發生率及住院時間方面無顯著差異，但NAC 治療組的術中失血量更低。

1.2.2 副反應 兩種不同的NAC 方案（MVAC/GC）均會導致人體不良反應，但NAC 對人體副作用可控制。有研究[6]顯示，MVAC 方案的不良反應是中度的，有1/3 的患者有嚴重的血液學或胃腸道反應，但所有不良反應均未造成接受NAC 治療的患者死亡，MVAC 不會對患者進行RC 產生不利影響，也不會使手術相關的死亡率或并發癥的風險增高。白紅松等[12]報道了87 例行GC 方案的NAC 患者均未出現嚴重不良反應及相關性死亡。對于GFR＜60 ml/min 的患者，基于順鉑的NAC 仍然是一種治療選擇[13]。

2 NAC的風險性

2.1 NAC獲益有限

NAC 對患者的生存率有益，但同時也對部分患者有著一定的風險性。有研究顯示不是所有MIBC患者都能從NAC 獲益，NAC 對cT3 腫瘤的OS 影響最大，對cT2 腫瘤患者只有30%的生存優勢[14-15]。NAC 完全應答的患者行RC 有很好的生存結果，但NAC 慣續根治術后出現膀胱殘余尿路上皮癌的患者或淋巴結轉移性疾病的患者，與單獨接受RC 的病理階段匹配的對照組相比，預后更差[16]。有研究顯示只有大約30% ～40% 的患者對NAC有病理反應，此結果可能與腫瘤的亞型有關[4-5]，腫瘤細胞中ERCC2、ATM、RB1 和FANCC 等基因組的改變，可以預測基于順鉑的MIBC 化療后的療效和臨床益處，因此并非所有的患者都能從NAC 獲益[17-18]。

2.2 副反應的廣泛存在

NAC 主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷、腎功能損傷等。Such 等[11]研究顯示無論有無NAC，圍手術期并發癥發生率相似，接受NAC 治療的患者在治療后腎小球濾過率（GFR）更差。有研究對56 名行NAC 方案患者的副反應進行分析發現胃腸道反應（惡心嘔吐）發生率最高，骨髓抑制中有29.2% 的患者為白細胞下降，還有25% 患者出現心慌胸悶，但無特異心電圖改變[19]。Patel 等[20]對318 名行NAC 治療的患者進行統計分析發現骨髓抑制中血小板減少（32.1%）和中性粒細胞減少（27.2%）為主，腎功能不全約占22.2%。

2.3 治療窗口

接受NAC 治療的膀胱癌患者可在NAC 治療后2.5 ～12 周進行RC，圍手術期腫瘤進展的風險無差異。確診MIBC 8 周后行NAC，腫瘤晚期風險和淋巴結陽性風險增加，當NAC 結束和膀胱切除之間的時間超過12 周時，淋巴結侵犯的風險顯著增加[21-22]。有研究顯示NAC 與根治性膀胱切除術之間的時間越長，腫瘤的進展越快，但NAC 與根治性膀胱切除術之間最佳間隔時間仍需進一步研究[23-24]。

3 GC與MVAC

3.1 較高的安全性和耐受性

一項對120 例局部晚期膀胱癌患者的臨床資料回顧性分析發現，GC 方案治療局部轉移性膀胱癌患者，在縮小腫瘤直徑、降低復發率、不良反應發生率、延長無瘤生存期等效果優于MVAC 方案[25]。在轉移性膀胱治療中，GC 方案和MVAC 方案的pCR相似，但在老年人群中具有更好的安全性，僅有38%的老年患者出現3/4 級毒性反應[26]。由于GC方案在局部晚期和轉移性膀胱癌患者中的療效與MVAC 方案相似，但GC 的五年生存率以及更好的耐受性和安全性，也使得GC 方案成為更多患者的選擇[27]。雖然GC 與MVAC 兩種方案雖對總體預后無顯著性差異，但T2 分期的患者更適合使用GC 方案，而MVAC 方案才是T3 期患者更好的選擇[28]。

3.2 病理完全緩解

為研究兩種NAC 方案的pCR 率，有學者對1734 例 分 別 行MVAC 方 案（667 例）和GC 方 案（1067 例）的膀胱癌患者進行薈萃分析，發現GC的pCR 為25.7%，而MVAC 的pCR 為24.3%，認為MVAC 方案的pCR 比GC 方案低[29]。另一項針對785 名患者的大型研究報告顯示，MVAC 和GC 的pCR 發生率分別為24.5%和23.9%[30]。Lee 等[31]對30 名行GC 的患者研究顯示，GC 劑量強度是pCR的主要決定因素，患者在年齡和腎功能方面無顯著差異的情況下，pCR 組吉西他濱和順鉑的平均劑量顯著高于非pCR 組，pCR 組患者在為期38 個月隨訪中無一復發。GC 方案的pCR 決定性因素是吉西他濱和順鉑的劑量，使用藥物劑量與患者的身體狀況（年齡、腎功能等）相關。換言之，患者的pCR 與患者的身體狀況相關。

3.3 ddMVAC和GC/MVAC的差異

NAC 方案的選擇應趨向個體化，這需要了解各種方案的差異。ddMVAC 方案具有較高的完全病理反應、腫瘤降期。有研究中顯示，在局部晚期MIBC（cT3-4aN0M0）患者中，與GC 相比，劑量密集MVAC（ddMVAC）的pT0N0 率更高（28.0%vs.14.6%，P=0.005）[32]。因為在pCR 方面ddMVAC 優于GC，ddMVAC 方案可能對患者預后結果會更好，雖然ddMVAC 在圍手術期會比GC 方案引起更嚴重的虛弱和胃腸道副反應，但ddMVAC 副反應是可控的[33-34]。Peyton 等[35]對824 例肌肉浸潤性膀胱癌追蹤研究顯示，332 例（40%）接受了NAC 治療，ddMVAC 的降期率、pCR 均高于GC（52.2%vs.41.3%，41.3%vs.24.5%）。此外，ddMVAC 比經典MVAC 治療時間更短外，還有更長的無進展生存期和更好的總體反應。ddMVAV 的耐受性亦優于經典MVAC，這種差異主要是由于發熱性中性粒細胞減少癥的發生率較低[36-37]。Pfister 等[38]研究顯示在行NAC 人群中，ddMVAC 比GC 的3 年的無進展生存率明顯更高，應該作為適合MIBC 患者的治療選擇。但ddMVAC 的副反應較GC 嚴重，其使用應針對患者的個體情況而異。

4 結語與展望

NAC 的有效性已在前瞻性隨機臨床試驗中得到明確證明，無論是MVAC（ddMVAC）方案還是GC 方案，臨床使用NAC 可降低MIBC 患者的病理分期，使MIBC 患者生存率和生活質量有明顯提高，但應該根據患者的實際情況采取精準的治療方案，選取對患者更有益的方案。