艾曲波帕在血小板減少癥中的治療進展

張紫嬋，毛 琳，周 鷺

（1 南通大學附屬醫院血液內科，江蘇 226001；2 南通大學醫學院）

艾曲波帕（Eltrombopag）是第二代促血小板生成素受體激動劑,為口服的非肽類小分子化合物,2018年在中國獲批上市,用于治療原發免疫性血小板減少癥（idiopathic thrombocytopenia purpura,ITP）。艾曲波帕主要作用于血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受體跨膜區（c-MPL）,激活并增強JAKSTAT3/STAT5、ATK 及MAPK 信號通路,從而促進巨核細胞增殖、成熟和血小板生成[1]。艾曲波帕還可以平衡免疫激活穩態[2]。目前臨床上艾曲波帕主要用于年齡＞1 歲且對至少一種其他治療無效的慢性ITP患者,難治性嚴重再生障礙性貧血（serious aplastic anemia,SAA）,以及接受干擾素-利巴韋林治療的丙型肝炎患者[3]。艾曲波帕最常見的不良反應是頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染、乏力、腹瀉等,另有肝酶升高（停藥后可逆）,血栓形成少見,尚未發現骨髓纖維化發生[4]。艾曲波帕可有效螯合全身鐵,長期使用會導致缺鐵性貧血[5]。艾曲波帕常用劑量50～75 mg/d,口服后迅速吸收,與血漿蛋白高度結合（＞99%）,在肝臟中代謝,谷胱甘肽途徑占主導地位[6]。艾曲波帕須空腹服用,應在含陽離子食物（如鐵,鈣,牛奶或其他乳制品）后4 小時和2 小時前服用[3,6]。本文就艾曲波帕在血小板減少性疾病中的應用進展作一綜述。

1 ITP 中的應用

ITP 是以孤立性血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病,研究表明,艾曲波帕可使70%～80%慢性ITP 患者血小板升高至（50～400）×109/L 并減少出血。慢性ITP 患兒服用艾曲波帕也安全有效,且未發生血栓事件,表明成人患者血栓形成可能與其他危險因素有關。1～6 歲患兒起始劑量為25 mg/d,≥6歲患兒起始劑量為50 mg/d,多數于用藥后4～6 周起效[7-8]。最新研究報道,27 例ITP 患者獲得完全反應后停用艾曲波帕,2 年持續反應率、完全緩解累積丟失率和反應率（血小板≥30×109/L）分別為66.4%,46.7%和34.0%[9]。另一項前瞻性研究表明,30%ITP患者在停用艾曲波帕后可持續緩解,建議逐漸減量和停藥以維持治療反應,實現持續緩解[10]。目前對于艾曲波帕治療持續時間以及停用標準尚無共識,也無法預測哪些患者在停藥后可能復發或保持持續反應。

2 AA 中的應用

再生障礙性貧血（aplastic anemia,AA）是一種免疫介導的骨髓衰竭綜合征,其特征是骨髓發育不全和造血干細胞缺乏,臨床表現為不同程度的外周血細胞減少[11]。AA 標準治療方法是使用抗胸腺細胞球蛋白和環孢素進行免疫抑制治療或骨髓移植[12],但有三分之一患者免疫抑制治療失敗或不適合骨髓移植,伴有持續性嚴重血細胞減少以及造血干細胞和祖細胞嚴重缺陷[13]。干擾素γ 可擾亂內源性TPO 誘導的信號通路,降低造血祖細胞存活率。艾曲波帕在與TPO 不同的位置和c-MPL 相互作用,可以克服這種抑制,從而增強造血祖細胞功能[14]。在一項研究中,25 例對初始免疫抑制治療無效的SAA 患者服用50～150 mg/d 艾曲波帕,血小板反應多發生在150 mg/d劑量[13]。在另一項研究中,39例難治性SAA 接受150 mg/d 艾曲波帕治療,患者在6 個月時顯效,可恢復三系造血功能[15]。此外,艾曲波帕對中度AA 患者血細胞減少也有良好效果[16]。有研究表明,免疫抑制治療聯合艾曲波帕可提高既往未治療的SAA 患者血液學反應的發生率、速度和強度[17]。艾曲波帕不良反應輕微,部分患者肝酶短暫升高,極少數因嚴重皮疹而停藥。有研究提示,艾曲波帕治療的SAA 患者應每6 個月進行骨髓檢查和細胞遺傳學檢查,長期監測患者的克隆進展,即使在停藥后也應如此[18]。

3 MDS 中的應用

骨髓異常增生綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是多能造血干細胞惡性克隆性疾病,表現為骨髓增生異常、造血功能低下和外周血細胞減少,有轉化為急性白血病的傾向[19]。血小板減少見于40%～65%MDS 患者,治療期間常因血小板減少而減量或停用藥物,血小板減少是MDS 獨立的不良預后因素[20]。TPO 受體激動劑是目前治療MDS 的合理選擇[21]。一項隨機試驗表明,在伴有血小板減少癥的低風險MDS 患者中,與安慰劑比較,艾曲波帕可有效提高血小板計數,但感染和出血發生率增高,白血病轉變相當[22]。晚期MDS 患者艾曲波帕劑量最高可至300 mg/d,其安全性可接受[23]。艾曲波帕使得晚期MDS 患者臨床相關的血小板減少事件減少,嚴重出血事件發生率降低,但血液學改善或血小板輸注獨立性卻沒有改善[24]。MDS 患者通常對艾曲波帕有效,耐受性良好,無過量原始細胞產生。法國一項多中心回顧性研究顯示,艾曲波帕治療后77%MDS 患者出現血小板反應,中位持續時間8 個月,停藥后仍應答者中無復發,7%患者進展為急性白血病[25]。但是,在中高風險MDS 伴血小板減少患者中,與單用阿扎胞苷比較,艾曲波帕聯合阿扎胞苷療效降低（16% vs 31%）,血液學指標、總體生存期和無進展生存期無改善,進展為急性白血病的趨勢上升[26]。

4 CIT 中的應用

化療后血小板減少（chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT）是細胞毒藥物和許多靶向治療的常見不良反應,化療后21.9%～64.2%患者發生血小板減少[27],會導致劑量減少、治療延遲或中斷,患者面臨出血風險,甚至總生存期縮短[28]。CIT 患者出血風險與血小板最低值和持續時間有關[29]。血小板減少發生率、嚴重程度和持續時間因化療方案而異,隨著化療周期的積累而增加。一項針對43 995例患者、62 072 種化療方案的大型觀察性研究顯示,CIT 總體發病率在接受基于鉑類、蒽環類、吉西他濱和紫杉堿治療的實體瘤患者中最高,發病率21.9%～64.2%,17.6%～41%CIT 患者為輕度血小板減少癥[27]。在一項2 期臨床研究中,接受吉西他濱單藥或吉西他濱加順鉑/卡鉑治療的實體瘤患者在化療開始前后5 天隨機分配至艾曲波帕組（n=52）或安慰劑組（n=23）,艾曲波帕劑量100 mg/d,觀察終點至化療第6 個周期,每個周期中艾曲波帕組血小板計數高于安慰劑組。結果顯示,艾曲波帕縮短血小板恢復時間,減少因血小板減少引起的化療延遲或劑量減少[30]。另一項隨機研究顯示,對以吉西他濱為基礎化療的晚期實體瘤患者在化療第1 天之前和之后5 天給予艾曲波帕100 mg/d,患者耐受性良好,安全性可接受[31]。

5 HSCT 后血小板減少中的應用

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后長期血小板減少發生率為1.55%～22%[32],血小板減少是移植后并發癥發生率和死亡率增加的危險因素。HSCT 后血小板減少的病因眾多,除原發疾病復發外,還包括血小板生成受損（由于移植物功能差、感染或藥物不良反應）和免疫破壞增加[33]。對于HSCT 后長期血小板減少癥的分類和管理尚無共識[34]。一項研究在13 例HSCT 后出現持續性血小板減少癥患者中使用艾曲波帕,62%（8/13）患者在治療33 天（中位反應時間,范圍11～68 天）后血小板恢復至50×109/L 以上。艾曲波帕耐受性良好,有6 名患者出現肝功能和膽紅素的短暫升高,未發生血栓形成或骨髓纖維化[35]。另一項研究對38 例HSCT 后難治性血小板減少癥患者予以艾曲波帕,開始劑量25 mg/d 或50 mg/d,最大劑量50～100 mg/d,維持血小板在（50～100）×109/L,血小板恢復至輸血不依賴狀態的累積發生率為63.2%,52.3%患者在無輸血支持下血小板≥50×109/L;19 例患者能逐漸減藥,治療中位持續時間為64 天[36]。9 例HSCT 后血小板輸注依賴性血小板減少癥患兒中使用艾曲波帕,起始劑量50 mg/d,耐受性良好,中位治療36 天后8例（88%）血小板持續＞50×109/L[37]。

6 小結

艾曲波帕作為第二代TPO 受體激動劑,協同TPO 促進血小板生成,還可促進造血干細胞增殖和多系造血,調節免疫功能。艾曲波帕在ITP 中升高血小板作用非常明顯,而對AA 和MDS 不甚有效,對CIT 和HCST 后血小板減少的效果需要大樣本試驗驗證。不同疾病艾曲波帕的療效差異可能與造血功能有關,ITP 患者骨髓造血功能較強,而AA 患者幾乎無造血功能,MDS 為造血功能異常。在ITP 中每天50～75 mg 艾曲波帕可引起高達80%的治療反應,并可逐漸減量和停藥。AA 血小板反應需要艾曲波帕150 mg/d 劑量,MDS、CIT、HCST 后血小板減少則需要更大劑量,且療效并不明顯,同時要警惕艾曲波帕促進AA、MDS 惡性轉化的可能。關于艾曲波帕如何能達到最大有效性且避免嚴重不良反應,治療持續時間或停用標準,預測停藥后反應或復發的指標,需要進一步探究。