精神分裂癥患者APOE和SLCO1B1基因多態(tài)性分析*

鄧順順，吳文峰，黃志強(qiáng)，趙 峰，高永雙

1.中山市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 中山 528400；2.中山市第三人民醫(yī)院精神科, 廣東 中山 528400

精神分裂癥是一種臨床常見的慢性嚴(yán)重性精神疾病，該疾病嚴(yán)重影響患者的精神和生活狀態(tài)，目前臨床上治療主要以非典型抗精神病藥物治療為主［1］，有些患者病情遷移，需要終身服藥。在臨床治療過程中，非典型抗精神病藥物的使用常常引起精神分裂癥患者糖脂代謝異常，從而增加了心血管疾病的發(fā)生［2］。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療前會表現(xiàn)出較高比例的代謝異常［3］。鐘遠(yuǎn)惠等［4］對780例長期住院治療的精神分裂癥患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生代謝綜合征的比率為35.9%。目前國內(nèi)研究中關(guān)于非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者血糖及泌乳素的影響尚無統(tǒng)一的結(jié)論［5］。精神分裂癥患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也比普通人群高，是導(dǎo)致患者壽命縮短的主要原因之一，且精神分裂癥患者較普通人群更易出現(xiàn)血脂異常［6］。在治療過程中，患者易發(fā)生代謝綜合征，糖脂代謝分泌紊亂將導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列機(jī)能變化，降低患者的生活質(zhì)量［7］。通過對患者進(jìn)行APOE和SLCO1B1基因檢測，其結(jié)果可以給予臨床醫(yī)生在降血脂用藥方面的指導(dǎo)，便于對不同基因型的患者進(jìn)行個體化用藥，從而達(dá)到更好的治療效果。本研究旨在分析精神分裂癥患者人群APOE和SLCO1B1基因多態(tài)性分布情況，從遺傳因素方面了解該類人群發(fā)生代謝紊亂和使用他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)情況，現(xiàn)將報(bào)告結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月—2021 年6 月中山市第三人民醫(yī)院確診為精神分裂癥的95例患者作為研究對象。其中：女性40 名，平均年齡（40±15）歲；男性55 名，平均年齡（36±11）歲。本研究經(jīng)過中山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，研究對象均確診為精神分裂癥且無合并其他精神類疾病的患者，患者均充分了解了本次研究的內(nèi)容，并簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集與保存 患者于晨起（6：00—7：00），采取坐位，空腹采集研究對象靜脈血5 mL，置于紫色EDTA-K2 抗凝管中，采用3 300 r/m 轉(zhuǎn)速離心10 min，待血漿與細(xì)胞層充分分離后，用加樣槍吸取細(xì)胞層及以下部分分裝于刻度凍存管中，按實(shí)驗(yàn)收集的患者編號做好標(biāo)記，保存于-80 ℃冰箱中。

1.2.2 APOE 和SLCO1B1 基因檢測 待標(biāo)本收集整理完成后，將標(biāo)本通過冷鏈運(yùn)輸至廣州金域檢驗(yàn)中心，進(jìn)行他汀類藥物基因APOE 和SLCO1B1 熒光PCR 基因多態(tài)性位點(diǎn)檢測。分別檢測SLCO1B1*1B 基因rs2306283 位點(diǎn)；SLCO1B1*5 基因rs4149056 位點(diǎn)；APOE 基因rs429358 和rs7412兩個位點(diǎn)。待出具檢驗(yàn)檢測報(bào)告后，根據(jù)基因位點(diǎn)檢測的結(jié)果分別進(jìn)行基因型分類，其中SLCO1B1基因包括*15/*15、*1a/*15、*1a/*1a 、*1a/*1b 、*1b/*15、*5/*5、*5/*15、*1a/*5和*1b/*1b 9個基因型；APOE基因包括ε2/ε 2、ε2/ε3、ε3/ε3、ε3/ε4、ε2/ε4和ε4/ε4的6個基因型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)分析各基因型是否符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡，以P＞0.05 表明符合。組間采用χ2檢驗(yàn)比較不同性別各基因型間，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者APOE基因多態(tài)性分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)情況

患者APOE基因型分布頻率以ε3/ε3為主，占60%，其次為ε2/ε3 占18.95%和ε3/ε4，占15.79%，ε2/ε4 和ε4/ε4 基因型患者較少，分別占4.21%和1.05%，本次實(shí)驗(yàn)組中未檢測到ε2/ε2基因型患者。精神分裂癥患者APOE基因多態(tài)性位點(diǎn)突變頻率預(yù)期值均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡（P＞0.05），提示該樣本來自同一總體，具有群體代表性，見表1。

表1 患者APOE基因分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)情況 例（%）

2.2 患者SLCO1B1 基因分布及Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗(yàn)情況

患者SLCO1B1 基因型分布頻率以*1b/*1b 為主，占35.79%，其次為*1a/*1b 占30.53%和*1b/*15，占18.95%，然后是*1a/*15 占7.68%，*1a/*1a 占4.88%，*15/*15 占3.16%。本次實(shí)驗(yàn)組中未檢測到*5/*5、*5/*15 和*1a/*5 三種基因型。精神分裂癥患者SLCO1B1基因多態(tài)性位點(diǎn)突變頻率預(yù)期值均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡（P＞0.05），見表2。

表2 患者SLCO1B1基因分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)情況 例（%）

2.3 精神分裂癥患者不同性別間APOE 基因多態(tài)性分布情況

精神分裂癥患者不同性別間APOE 基因多態(tài)性分布頻數(shù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 精神分裂癥患者不同性別間APOE基因多態(tài)性分布情況 例（%）

2.4 精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1 基因多態(tài)性分布情況

精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1基因多態(tài)性分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1基因多態(tài)性分布情況 例（%）

3 討論

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，是膽固醇合成的限速酶，能在一定程度上降低TG，升高HDL，能有效地降低TC 和LDL，而且是目前臨床首選的最有效也是較全面的調(diào)脂藥物［8］。在精神分裂癥患者出現(xiàn)血脂代謝異常時，亦可選擇他汀類藥物進(jìn)行治療。但他汀類的療效及安全性存在較大的個體差異［9］，他汀類藥物的療效存在個體差異且可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肝功能紊亂、肌肉肌病和橫紋肌溶解癥等［10］。由于他汀類藥物在肝臟中由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 蛋白（OATP1B1）轉(zhuǎn)運(yùn)，其不良反應(yīng)的發(fā)生也被證實(shí)與SLCO1B1 基因多態(tài)性有關(guān)［11］。通過基因檢測可指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇適合患者的他汀類藥物，并給予合適的劑量，對高脂血癥患者進(jìn)行個體化治療具有重要的指導(dǎo)作用［12］。SLCO1B1基因多態(tài)性證實(shí)與不同種族人群血脂異常水平有關(guān)［13］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究亦顯示SLCO1B1和APOE基因多態(tài)性對多種他汀類藥物的藥物代謝動力學(xué)及藥效學(xué)產(chǎn)生顯著影響［14］。SLCO1B1和APOE基因多態(tài)性已被證實(shí)與多種他汀類藥物的療效及安全性相關(guān)，他汀藥物的個體化應(yīng)用在中國人群中尤為重要［15］。

APOE 基因的多態(tài)性影響脂質(zhì)的吸收、轉(zhuǎn)化與清除的過程。WEI 等［16］通過對中國人群載脂蛋白E 基因多態(tài)性與他汀類藥物療效關(guān)系的Meta分析，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因多態(tài)性與他汀類藥物療效相關(guān)。APOE和SLCO1B1的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是導(dǎo)致他汀類藥物的安全性和療效個體差異的關(guān)鍵因素，兩種基因的SNP使他汀類藥物在肝臟代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的遺傳特性不同，從而影響他汀類藥物的血漿及肝臟濃度［17］。APOE 基因主要有兩種單核苷酸多態(tài)性，形成E2、E3、E4三種單倍型。APOE基因多態(tài)性是影響機(jī)體血脂水平，特別是血清膽固醇水平的重要因素之一［18］。對于ε2 等位基因攜帶者，他汀類藥物具有較好的降脂效果，而對于ε4等位基因攜帶者作用則相反［19］。

研究［20］表明，當(dāng)SLCO1B1 基因發(fā)生突變時，可能導(dǎo)致編碼的OATP1B1 轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低，OATP1B1 為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有介導(dǎo)肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)、外源性物質(zhì)并對其進(jìn)行代謝和消除的生理功能，在轉(zhuǎn)運(yùn)他汀類、降糖藥、利福平、血管緊張素Ⅱ、受體拮抗劑等藥物中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，肝臟攝取藥物能力降低，導(dǎo)致他汀類藥物血藥濃度升高，增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重會危及生命。本研究對象中*1a/*1a、*1a/*1b和*1b/*1b基因型屬于SLCO1B1I 類基因型，是正常代謝型，有63 例占68.42%；*1a/*15 和*1b/*15 基因型屬于SLCO1B1Ⅱ類基因型，是中間代謝型，有27 例占28.42%；*15/*15 基因型屬于SL?CO1B1 Ⅲ類基因型，屬于弱代謝型［21］，有3 例，占3.16%，這類人群他汀類藥物代謝能力差，發(fā)生橫紋肌溶解癥或肌病的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究對象中攜帶APOEE4等位基因有16 例，占16.84%。兩種基因型的多態(tài)性分布與患者性別無關(guān)。已有研究證實(shí)APOE與阿爾茨海默癥其他的風(fēng)險(xiǎn)因子密切相關(guān)，APOEε4 可通過與動脈粥樣硬化，周圍血管疾病及2型糖尿病等協(xié)同作用而增加阿爾茨海默癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［22］。

綜上所述，他汀類藥物常用于臨床將血脂作用，在使用時可以根據(jù)SLCO1B1和APOE不同的基因型選擇適宜的他汀類藥物，以減少治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生。SLCO1B1和APOE基因檢測為他汀類藥物的使用和療效預(yù)測提供分子遺傳學(xué)依據(jù)，對他汀類藥物的合理應(yīng)用，提高其使用的有效性和安全性有極大的幫助。在采用非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的同時要密切關(guān)注患者血脂變化，精神分裂癥患者SLCO1B1和APOE基因呈現(xiàn)多態(tài)性分布，可以為其血脂控制及治療等提供個體化用藥指導(dǎo)。但患者患病風(fēng)險(xiǎn)因素不僅包括基因遺傳因素，還與患者自身的身高、體重、年齡、飲食結(jié)構(gòu)因素、環(huán)境因素、器官功能以及是否合并其他病癥等一系列條件有關(guān)，用藥前需謹(jǐn)慎，結(jié)合其他臨床資料進(jìn)行綜合考慮。