系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)預(yù)測老年卒中病人溶栓后出血轉(zhuǎn)化的價值

楊丹丹 蔣琳芝 李麗燕 耿德勤 李雷

靜脈溶栓治療(intravenous thrombolytic therapy, IVT)是促進急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)病人血管再通的最佳治療方式,但同時也增加了病人溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation, HT)的概率［1］。HT是指在梗死區(qū)同時并發(fā)出血,其在AIS病程中自然發(fā)生,也是IVT后的危重并發(fā)癥,疾病后期病人殘疾率和死亡率增高,老年病人尤甚。因此,探索一種簡便易測的診斷生物標(biāo)志物,用于評估AIS靜脈溶栓后HT的發(fā)生風(fēng)險,對進一步提高病人的康復(fù)具有重要意義。

眾所周知,炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)在腦梗死疾病進程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)是一種新型炎癥標(biāo)志物,已被作為多種癌癥的血清標(biāo)志物,也可反映腦卒中及冠心病病人的預(yù)后［2］。目前,國內(nèi)對于SII與老年AIS病人IVT后HT及短期功能預(yù)后的相關(guān)性尚未進行充分討論。本文旨在探討SII對老年AIS病人溶栓后發(fā)生HT的預(yù)測價值,及SII與病人卒中后3個月功能預(yù)后的相關(guān)性,以期為臨床醫(yī)師診療時提供合理有效的干預(yù)手段,警惕HT的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇2019年8月至2022年2月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的347例AIS病人,其中男228例,女119例,年齡60～93歲,平均(70.12±7.71)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲;(2)符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］,經(jīng)頭顱CT/MRI確診;(3)發(fā)病至溶栓時間(OTT)≤4.5 h;(4)溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT,以評估HT是否發(fā)生;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受橋接治療者;(2)嚴重肝腎功能損傷、各種癌癥、自身免疫系統(tǒng)疾病、有感染或使用抗生素者。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(XYFY2022-KL234-01)。

1.2 IVT及HT評估 所有病人溶栓前行頭顱CT檢查診斷AIS并排除出血。選用基因重組型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)(德國Boehringer Ingelheim制藥公司生產(chǎn))溶栓治療,輸注總劑量按病人0.9 mg/kg計算,最大溶栓劑量不超過90 mg,首先靜脈推注總劑量的10%,時間控制在1 min內(nèi),然后將剩余90%溶入0.9%氯化鈉溶液,持續(xù)靜脈滴注60 min。溶栓后24 h復(fù)查CT/MRI,若病人有病情惡化及時復(fù)查頭顱CT/MRI,HT定義采用《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.3 研究方法 收集病人性別、年齡、BMI、OTT,臨床檢驗指標(biāo)如溶栓前血糖、血壓、NHISS評分、WBC、中性粒細胞(NEU)、淋巴細胞(LYM)、PLT、Hb、白蛋白(ALB)、TC、TG,既往病史［高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)］。根據(jù)溶栓后24 h CT/MRI復(fù)查結(jié)果評估HT,分為HT組(52例)和無出血轉(zhuǎn)化(NHT)組(295例),比較2組的臨床資料。對病人進行3個月的電話及門診追蹤,采用改良Rankin量表(mRS)進行評分,mRS>2分為預(yù)后不良,mRS≤2分為預(yù)后良好。計算SII=NEU/LYM×PLT。根據(jù)SII預(yù)測HT的ROC曲線最佳截斷值721,將SII分為高SII組和低SII組。

2 結(jié)果

2.1 HT組與NHT組基線資料比較 HT組合并心房顫動(房顫)、糖尿病比例,TOAST分型為CE的比例,入院血糖、NIHSS評分、OTT、WBC、NEU計數(shù)、SII均高于NHT組,LYM和ALB水平低于NHT組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 HT組與NHT組的一般資料比較［M(P25,P75)］

2.2 高SII組與低SII組臨床資料比較 高SII組短期預(yù)后不良率高于低SII組(66.7%比23.1%,P<0.001);2組在高血壓、糖尿病、房顫史、HT、TOAST分型(SAA、LAA、CE)比例,NIHSS評分、WBC、NEU、LYM計數(shù)等方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 高SII組與低SII組臨床資料比較［M(P25,P75)］

2.3 溶栓后HT相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生HT作為因變量,將表1中單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入Logistic回歸模型。結(jié)果顯示,OTT、入院NIHSS評分、糖尿病、SII與HT發(fā)生獨立相關(guān)。高SII組發(fā)生HT的風(fēng)險是低SII組的6.65倍。見表3。

表3 溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析

2.4 SII對老年AIS溶栓病人發(fā)生HT的預(yù)測價值 ROC曲線顯示,SII預(yù)測HT的AUC為0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截斷值為721.00,敏感度為73.1%,特異度為70.5%,見圖1。

圖1 SII診斷老年AIS溶栓病人發(fā)生HT預(yù)測價值的ROC曲線

2.5 SII與mRS評分的相關(guān)性 使用RCS模型評估炎癥免疫指標(biāo)SII和3個月后mRS評分數(shù)據(jù)的分布,結(jié)果顯示溶栓后短期預(yù)后不良與SII水平呈劑量依賴關(guān)系。見圖2。

圖2 老年AIS溶栓病人SII與3個月后mRS評分的相關(guān)性

3 討論

本研究共納入行IVT的老年AIS病人347例,IVT后HT的發(fā)生率為15%。在調(diào)整了房顫、糖尿病、入院血糖、NIHSS評分、OTT等混雜因素后,SII與HT仍獨立相關(guān),高SII是接受IVT的老年AIS病人發(fā)生HT的獨立危險因素。Hou等［5］前瞻性納入發(fā)病<24 h的缺血性腦卒中病人,并根據(jù)四分位數(shù)將SII分為4個亞組,研究發(fā)現(xiàn)SII與卒中病情嚴重度獨立相關(guān)。本文高SII組與低SII組的NIHSS評分差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義［7.0(4.00,11.00)分比5.00(3.00,8.00)分,P<0.001］。

單因素分析發(fā)現(xiàn),HT組WBC、NEU計數(shù)顯著高于NHT組,而LYM計數(shù)低于NHT組,指標(biāo)的變化考慮與以下機制相關(guān)。目前認為HT發(fā)生的病理機制包括缺血-再灌注損傷、凝血功能障礙和血腦屏障(blood brain barrier, BBB)破損等［4］。缺血環(huán)境誘導(dǎo)局部發(fā)生免疫炎癥反應(yīng),產(chǎn)生炎癥因子,從而增加BBB的通透性［6-7］。IVT治療可能改變WBC的功能或遷移,可迅速動員NEU和T細胞在腦血管系統(tǒng)中積聚［8］。NEU聚集進一步促進基質(zhì)金屬蛋白9(MMP-9)的表達,加重腦血管內(nèi)皮細胞的損傷及rt-PA相關(guān)HT的發(fā)生［9-10］。許多研究表明,LYM有助于炎癥的愈合和修復(fù)［11］。LYM中的Treg細胞通過釋放抗炎細胞因子如IL-10等,對神經(jīng)細胞具有保護作用［12］。卒中后產(chǎn)生復(fù)雜神經(jīng)激素反應(yīng),導(dǎo)致LYM減少,進一步加劇了缺血性損傷［13］。AIS釋放的炎性細胞因子可能導(dǎo)致PLT功能異常,PLT活化后還可以改變P選擇素或CD40的表面表達,促進PLT與WBC聚集在一起,并加重血栓炎癥,阻礙AIS的恢復(fù)［14-15］。

上述一系列反應(yīng)與炎癥密切相關(guān),SII是結(jié)合血清PLT、NEU和LYM計數(shù)獲得,可以更加廣泛地反映機體內(nèi)炎癥和免疫之間是否平衡。Weng等［16］研究發(fā)現(xiàn),SII與接受IVT的成年急性卒中病人3個月的結(jié)局獨立相關(guān)。本研究主要針對IVT的老年人群,以ROC曲線測定SII的最佳截斷值721,分為高SII組和低SII組。高SII組短期預(yù)后不良發(fā)生率明顯高于低SII組(66.7%比23.1%,P<0.001)。同時RCS曲線也顯示老年病人溶栓后短期預(yù)后不良與SII水平呈劑量依賴關(guān)系。所以,SII可識別老年AIS病人IVT后的短期功能預(yù)后不良增加的風(fēng)險。

近年來,由于溶栓治療被更多的病人接受,對溶栓結(jié)局的影響研究也日益變多［17-18］,但當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)出血征象時,病人已有癥狀出現(xiàn),因此尋找簡單有效的生物學(xué)指標(biāo)用于評估卒中溶栓后發(fā)生HT的風(fēng)險及預(yù)后情況,顯得更為緊迫。本研究結(jié)果顯示,SII預(yù)測老年AIS病人溶栓后HT的AUC為0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截斷值為721.00,靈敏度為73.1%,特異度為70.5%,表明SII可作為預(yù)測HT發(fā)生風(fēng)險的簡易指標(biāo)。

綜上所述,SII與HT的發(fā)生密切相關(guān),因單個指標(biāo)易被年齡、身體狀況及其他等因素影響,SII作為一種較全面的炎癥指標(biāo),從免疫功能和炎癥水平考慮,可以更綜合地反映機體的炎癥狀態(tài),有望成為預(yù)測老年AIS病人IVT后HT發(fā)生風(fēng)險的參考指標(biāo)。SII可以通過血常規(guī)檢驗輕易獲得,這便于臨床醫(yī)師在診療時調(diào)整相應(yīng)的治療方案,盡可能地減少AIS病人溶栓后HT的發(fā)生。

本研究具有一定的局限性,首先,本研究是單中心研究,樣本量小,HT比例低,男性比例偏大,這可能導(dǎo)致一定程度上的選擇偏倚;其次,本研究僅收集了入院時的SII,未充分考慮疾病發(fā)展進程中指標(biāo)的動態(tài)變化與AIS病人的相關(guān)性。因此,今后應(yīng)設(shè)計更進一步的研究,探討病程中的動態(tài)指標(biāo)變化對IVT后HT的影響。