基于西洛他唑雙重抗血小板方案對氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人的療效及預后評價

虞冬晴 車路

急性腦梗死(ACI)及并發癥是老年人致死致殘的主要病因。老年ACI病人接受氯吡格雷聯合他汀類藥物治療方案,可顯著減少死亡率,改善預后［1］。然而實踐發現,國內有20%～45%的ACI病人存在氯吡格雷抵抗現象,致使心腦血管事件增加明顯［2］。臨床研究顯示,對氯吡格雷抵抗ACI病人予以雙重抗血小板治療能改善預后［3］。然而老年病人凝血機制調控減弱,強化抗血小板治療會致使多種出血性事件發生,甚至出現嚴重顱內出血,因此選擇適宜的雙重抗血小板治療已成為研究熱點［4］。近年來,西洛他唑在抗血小板效果上與阿司匹林相似,且安全性更優,因此可作為雙重抗血小板治療的基礎藥物［1］,但其與阿司匹林或替格瑞洛聯合治療老年ACI病人,目前尚缺乏相關隨機對照研究,故本研究對此進行探討。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2018年1月至2020年9月在我院就診的98例氯吡格雷抵抗老年ACI病人作為研究對象,隨訪期間失訪8例,最終納入數據完整的病例90例,其中男49例,女41例,平均(67.4±6.1)歲;非心源性的腔隙性腦梗死病人38例,NIHSS評分≤3分的小卒中病人32例,發病在24 h之內的短暫性腦缺血發作(ABCD2評分>4分)病人20例。所有研究對象或直系親屬均簽訂知情同意書。納入標準為：(1)ACI診斷以及治療依據中華醫學會神經病學分會《中國缺血性腦卒中診治指南》(2014年修訂版)［5］;(2)均初次發病且為單部位非心源性腦梗死;(3)溶栓治療后,血壓<180/100 mmHg,且PLT為100×109/L～450×109/L;(4)氯吡格雷抵抗診斷標準為［6］：血小板聚集試驗顯示,48 h內對二磷酸腺苷誘導的血小板聚集抑制率<10%。排除標準：(1)罹患急性心肌梗死、惡性腫瘤、嚴重血液系統疾病等嚴重疾病;(2)合并顱內腫瘤、顱內手術史、近期有頭部外傷者;(3)不能堅持隨訪;(4)對本研究藥物有過敏反應。本研究為前瞻性研究,已通過我院倫理委員會審核(審核批號：2017NNU 0101)。

1.2 分組 將研究對象應用隨機數表法分為2組：阿司匹林組,予以西洛他唑聯合阿司匹林雙重抗血小板;替格瑞洛組,予以西洛他唑聯合替格瑞洛雙重抗血小板。每組45例。2組研究對象的年齡、性別比、BMI、吸煙史、飲酒史、腦血管病家族史、原發內科疾病等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較(n,%,n=45)

1.3 臨床治療方法 2組病人急診入院后均按照臨床治療指南,即刻予以頭顱CT或腦部MRI等急診常規檢查,同時按指南予以治療措施。在排除溶栓禁忌后予以阿替普酶(批準文號：S20200079,規格：20 mg/支)靜脈溶栓,劑量為0.9 mg/kg,首先1 min內靜推總劑量的10%,然后在1 h內靜滴總劑量其余的90%,每30 min觀察生命體征。溶栓后次日復查頭顱CT或腦部MRI。2組均于溶栓治療后24 h 時開始實施抗血小板聚集治療。阿司匹林組給予阿司匹林片(國藥準字H20054944,規格：50 mg)口服,100 mg/次,1次/d;西洛他唑片(國藥準字H20060698,規格：50 mg)口服,100 mg/次,2次/d。替格瑞洛組給予替格瑞洛片(批準文號：H20181201,規格：90 mg)口服,90 mg/次,2次/d;西洛他唑片(同上)口服,100 mg/次,2次/d。2組均連續治療3周。

1.4 觀察項目

1.4.1 血清生化指標：入院次日晨起抽取空腹靜脈血,采用ELISA法測定血清樣本中的丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平,酶標儀(Elecsys 2010型)以及試劑盒均購自美國ROCH公司。凝血酶原(PT)、國際標準化比值(INR)等凝血指標采用全自動生化檢測儀測定。PLT等血常規指標應用血細胞分類儀器檢測。

1.4.2 血液流變學指標：應用全自動血流變儀(賽科希德公司生產,型號：SA-9000)檢測血液流變學指標,主要包括：高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、最大血小板聚集率(PAR)及纖維蛋白原(Fbg)等。

1.4.3 血小板活化相關標志物： 所有病人空腹狀態下采集靜脈血, 24 h內使用流式細胞儀檢測樣本中血小板Ⅱb/Ⅲa復合物(CD61)及血小板纖維蛋白原受體(PAC-1)的水平。

1.4.4 不良反應發生情況：比較2組病人在研究期間的不良反應發生率的差異,其中不良反應包括顱內出血、消化道出血、皮膚瘀點、牙齦出血、血尿、頭痛等。

1.4.5 隨訪及預后：2組病人出院后均接受隨訪2年,二級預防用藥維持住院期間雙重抗血小板治療方案,每隔2個月隨訪1次。門診隨訪時采用改良Rankin量表(mRS)評分評估ACI病人康復期神經功能狀況,總分0～6分,表示從無神經功能障礙到死亡;采用Barthel指數(BI)評估病人日常生活能力,總分0～100 分,分值越高提示病人日常生活能力越好;采用NIHSS評估意識狀態,總分0～15分,分值越高提示病人意識水平越差。預后結局為發生主要心腦血管不良事件(major cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE),包括主要終點事件(心腦源性死亡、再發腦梗死)和次要終點事件(嚴重室性心律失常、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛及短暫性腦缺血發作)。

1.5 統計學分析 應用SPSS 21.0統計軟件進行分析。符合正態分布且齊性檢驗的計量資料采用均數±標準差表示,2組間比較采用t檢驗;計數資料采用頻數和百分比(n,%)表示,組間比較采用卡方檢驗。以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組年齡、性別比、BMI、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、原發內科疾病等差異均無統計學意義(P>0.05) 。見表1。

2.2 2組相關血液檢測指標比較 治療前,2組血清MDA、SOD、PLT、PT、INR、血液流變學指標以及血小板活化相關指標差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組上述指標均較治療前改善;與阿司匹林組相比,替格瑞洛組的血清MDA、血液流變學各指標以及CD61、PAC-1水平均較低(P<0.05),SOD水平較高(P<0.05),而2組間PLT、PT、INR差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組相關血液檢測指標比較

2.3 2組不良反應發生情況比較 2組病人均無因不良反應而停藥者,替格瑞洛組頭痛癥狀發生率高于阿司匹林組(P<0.05),2組其他不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較(n,%,n=45)

2.4 2組預后指標比較 隨訪2年,阿司匹林組的主要終點事件和次要終點事件發生率均高于替格瑞洛組(分別為13.3%比2.2%,24.4%比6.7%),差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前后,2組間BI、mRS、NIHSS評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后各量表評分比較分,n=45)

3 討論

ACI治療通過急診溶栓,盡早實現腦部供血動脈再通,可降低病死率,提升生活質量。然而臨床實踐發現,盡管某些老年病人梗阻腦動脈溶栓后再通,仍會出現腦梗死復發或發生MACCE,預后結局不良［7］。國外研究證實,雙重抗血小板治療較單一抗血小板治療更有優勢,因此近年來多數臨床指南推薦老年ACI病人溶栓后仍需要接受長期雙重抗血小板聚集治療,以提高療效及改善預后結局［8］。由于國內相當比例的ACI病人存在氯吡格雷抵抗,因此氯吡格雷抵抗老年ACI病人選擇適宜的雙重抗血小板藥物是提高療效、改善預后的關鍵因素。

西洛他唑具有多靶點、多環節有效抑制血小板聚集,拮抗血管炎癥反應,保護內皮細胞的功能,從而降低血栓形成風險,減少遠期心血管事件發生概率［9］。國外臨床研究證實,西洛他唑用于ACI病人二級預防能有效降低缺血性腦血管事件發生風險,同時在預防腦出血并發癥方面比阿司匹林更為可靠［10］,因此對于氯吡格雷抵抗ACI病人,西洛他唑也被多數臨床研究者推薦作為抗血小板一線藥物使用［11］。阿司匹林主要降低血小板血栓素A2合成及分泌水平,拮抗血小板聚集,抑制血栓。阿司匹林在不同ACI病人之間的抗血小板效果差異大,尤其是老年人群由于肝腎功能減退,對藥物耐受性下降,出血風險顯著較高,因而在臨床應用受到極大制約［12-13］。替格瑞洛通過阻斷嘌呤能受體,抑制血小板聚集及血栓形成,無需肝腎代謝,起效迅速,因此適宜老年人群應用［14］。同時,替格瑞洛藥理學作用不受基因多態性的影響,可以應用于氯吡格雷抵抗病人［15］。既往研究顯示,替格瑞洛抗血小板聚集的起效速度和持續時間均顯著優于氯吡格雷,在ACI二級預防中發揮了更好的效應［16］。目前選用西洛他唑+阿司匹林方案或西洛他唑+替格瑞洛方案,對于存在氯吡格雷抵抗的ACI病人,尤其是老年病人的療效及預后尚沒有臨床研究予以報道。因此本研究擬通過比較此兩種雙重抗血小板藥物方案對氯吡格雷抵抗老年ACI病人的臨床獲益,以此來明確老年ACI病人更加適宜的治療方案。

本研究結果顯示,西洛他唑+替格瑞洛治療組病人的血清MDA及SOD指標均顯著優于西洛他唑+阿司匹林方案組,這提示西洛他唑+替格瑞洛抑制氧化應激效果更佳。并且西洛他唑+替格瑞洛能更加有效改善ACI病人的各項血液流變學指標,也表明其減少血液黏度更為有利,與此同時對PT、INR等凝血系統指標沒有顯著影響。而既往臨床研究證實,減少血液黏度能有效改善ACI病人的近期預后［17］。進一步研究也顯示,西洛他唑+替格瑞洛對血小板的GPⅡb/Ⅲa復合物、PAC-1抑制作用更為明顯,這提示其能有效降低體內血小板活性狀態,減少血小板聚集。同時,2組包括顱內出血在內的各種出血性事件發生情況差異無統計學意義,表明兩種雙重抗血小板治療方案安全性均較好。隨訪2年后,盡管2組ACI病人反映日常生活質量、神經功能恢復狀況以及意識狀態水平的BI、mRS、NIHSS評分差異均無統計學意義(P>0.05),但是西洛他唑+替格瑞洛可有效降低ACI病人的主要及次要終點事件,這表明其能有效改善ACI病人的預后結局。

綜上,西洛他唑+替格瑞洛聯合應用治療氯吡格雷抵抗的老年ACI病人能更加有效地改善病人的療效及預后結局。然而本研究為單中心,病例數較少,隨訪時間也較短,因此還需要對長時間預后結局的臨床價值進行探索。