難治性皮肌炎的治療研究進展

高巧麗，吳瑾，駱志成

皮肌炎（DM）具有特征性的皮膚表現和不同程度的全身受累。病人或伴有肌肉損害，或伴有諸如肺部疾病及相關惡性腫瘤等皮外表現［1］。無皮膚損害者稱多發性肌炎（PM）。糖皮質激素是治療DM的基石，輔以免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯等），靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗或其他生物療法等有助于提高療效，并減少糖皮質激素的用量。有文獻［2-3］報道10%～30%的病人發展成難治性或慢性持續性疾病。Paudyal等［4］將難治性DM定義為兩種不同的免疫抑制劑聯合皮質類固醇（聯合/不聯合靜脈注射免疫球蛋白）初步治療后癥狀沒有改善者。本研究將探討當這些傳統藥物無效時，可供選擇的其他治療方法，以期為難治性DM的臨床治療提供更多思路和參考。

1 生物制劑

生物制劑近年來作為一種新興的治療方式，在治療難治性DM 方面顯示出良好的療效。2017年在北美風濕病研究聯盟會議中，Spencer 等［5］報告了通過匯總近年應用生物制劑治療難治性青少年皮肌炎（JDM）的情況，發現利妥昔單抗、阿巴西普、托珠單抗和抗腫瘤壞死因子-α4 種生物制劑治療難治性JDM可獲得較好的療效；另外，阿達木單抗和英夫利昔單抗也在一系列病例中被報道，治療難治性JDM有效［6］。Fasano等［7］分析了經利妥昔單抗治療的458例難治性肌炎病人的臨床資料，發現高達78.3%的病人治療有效，尤其對大多數肌炎特異性自身抗體陽性的病人治療反應良好，并且能達到長期緩解（≥12個月）。另外一項大樣本的隨機對照試驗發現，120例難治性DM/JDM病人經利妥昔單抗治療后，皮膚炎癥活動性總體上有顯著改善，早期接受利妥昔單抗治療的病人與晚期接受治療的病人相比，越早應用能越快改善皮膚炎癥活動的趨勢，這表明利妥昔單抗對皮膚炎癥的改善可能具有特異性的作用［8］，且利妥昔單抗是唯一能改善甲襞毛細血管異常的治療方法，它可以預防病理性血管損傷［3，9］。

另一項關于阿巴西普的隨機治療試驗發現其對成年DM 或PM 病人疾病活動性和肌肉活檢特征有顯著改善，20例難治性DM和PM病人經阿巴西普治療后，有42%的病人疾病活動度降低，肌肉性能顯著改善，與治療前6個月相比，治療后肌肉活檢組織中Foxp3+調節性T 細胞（Tregs）的表達增加（Foxp3+Tregs 與肌肉修復和再生有關）［10］，而使用糖皮質激素治療的肌炎病人肌肉組織中的Foxp3+細胞數量減少［11］，這表明阿巴西普在受損肌肉組織中具有積極的治療作用。Zhang 等［12］研究表明托珠單抗可能是對強化免疫抑制方案無效的RP-ILD 病人的一種搶救療法。在一項前瞻性單臂干預性研究中，3 例難治性DM 相關皮膚表現的病人經為期12周的口服阿普斯特治療后，觀察到3 例的皮損面積和病情活動評分均較基線降低了39.4%，其中2 例病人的瘙癢視覺模擬量表和皮膚病生活質量指數均有所改善［13］。Faguer 等［2］報告了1 例伴有血栓性微血管病的難治性DM 病人，經糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換治療無好轉，病人出現了廣泛的嚴重肢端紫紺、無尿和癲癇持續狀態，使用補體C5阻斷劑即依庫珠單抗進行挽救治療后肌肉水腫和肌痛均得到有效控制，隨后還完全逆轉了肢端紫紺，血清肌酸激酶和肌紅蛋白水平迅速下降。這與類固醇和血漿置換后缺乏快速反應形成鮮明對比，表明依庫珠單抗是一種有效的治療重度難治性DM 的補充療法，證明C5 阻斷劑在難治性DM 中可開展更深入的研究。此外，大量證據表明肌炎中存在強烈的干擾素（IFN）信號，西法木單抗（一種全人源免疫球蛋白G1κ抗IFN-α單克隆抗體）可以結合并中和大多數IFN-α亞型，是一種重要的候選治療藥物［14］。

2 緩釋促腎上腺皮質激素注射劑

糖皮質激素和免疫抑制劑都不是食品和藥物管理局（FDA）批準用于肌炎的藥物，但緩釋促腎上腺皮質激素注射劑（RCI）自1952年以來一直是FDA批準的治療肌炎的藥物，并在2010 年被FDA 保留。RCI 是一種長效全序列促腎上腺皮質激素（ACTH1-39），它與黑素皮質激素（MC）受體結合后發揮多種作用，包括對炎癥、色素沉著、類固醇生成和免疫調節的影響，具有類固醇依賴性和類固醇非依賴性抗炎機制，前一種作用是通過激活腎上腺的MC 受體2 導致皮質醇的合成，而ACTH 的類固醇非依賴性作用是通過激活MC 受體1、3、4 和5 介導的，從而產生廣泛的免疫調節作用［15-17］。盡管FDA 批準RCI 可用于DM，但關于其臨床療效的數據有限，它并不是一個眾所周知的潛在治療選擇。在一項觀察性研究中，24 例難治性DM/PM 病人中有14 例（58.3%）對RCI治療有反應，對治療的積極反應與基線時的疾病活動和治療持續時間有關。且在這項研究中觀察到，最初對每周2 次80 U 的RCI 有反應的病人，可以在低劑量（每周一次40 U）的情況下持續改善。可以使用更高劑量的RCI來誘導疾病緩解，減少用藥量和頻率，以長期維持疾病的低活動性，這與糖皮質激素的臨床使用策略類似［18］。一項對5 例難治性肌炎病人（3 例DM，2 例PM）的回顧性研究表明，接受RCI（80 U，每周1次或2次）治療12周后，所有病人肌力均得到改善，肌痛減輕，皮損消退，病人對治療的耐受性良好，未發生明顯的副作用［19］。由于該項研究的回顧性設計，缺乏長期隨訪和對有效結局指標的評估，具有局限性。Aggarwal等［15］進行了一項針對難治性肌炎病人的RCI前瞻性試點臨床試驗，該試驗使用國際肌炎評估和臨床研究小組提出的6個有效的核心指標和結果指標，評估RCI在成人難治性DM和PM病人中的有效性、安全性、耐受性以及類固醇保留作用。共有10例病人完成該項研究，每例病人每周接受2次RCI 80 U（1 mL）的治療，為期24 周，未進行劑量調整。結果表明使用RCI 治療對70%的病人有效，安全且可耐受，并可使糖皮質激素和傳統免疫抑制劑難以治療的肌炎病人減少激素劑量，RCI的加入使強的松的劑量從基線時的平均18.5 mg減少到24周的2.3 mg，有一半的病人完全停止使用強的松。這表明RCI可能提供與糖皮質激素不同的新型抗炎或免疫調節作用，包括非類固醇依賴性免疫機制［15，20］。然而，考慮到RCI 的成本，它不太可能被用作肌炎的一線治療。也許未來的成本效益分析將有助于確定RCI在肌炎治療中的適當位置［15］。

3 干細胞移植治療

干細胞移植可以促進組織修復，作為自身免疫性疾病的治療方法始于1996年，截至2016年已有2 000多例自身免疫性疾病病人接受治療［21］。自2000 年首次報道干細胞移植治療DM/PM 后，有多項研究證明該方法取得了良好的臨床效果。在一項單臂試驗中，10 例病人（DM 4 例，PM 6 例）經大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑足療程治療無效，所有病人接受異體骨髓或臍帶間充質干細胞移植治療后，血清肌酸激酶較移植前明顯下降，通過視覺模擬量表進行的病人整體評估以及通過手工肌肉試驗進行的肌力評估均有明顯改善。6 例伴有間質性肺炎的病人肺功能有所恢復，復查肺部CT提示炎癥有不同程度的吸收，1 例病人的慢性長期不愈合的潰瘍也有所好轉。這項研究表明，對傳統治療無效的難治性DM 病人，間充質干細胞移植治療是一種安全且有效的輔助治療，但也需要包括接受標準治療作為對照的大規模臨床研究，以評估干細胞移植治療在難治性DM 病人中的長期療效［22］。Bellutti 等［23］報告了3例難治性JDM 病人接受自體干細胞移植治療后肌炎得到有效控制，其中2例病人的自身抗體水平降低，進行了至少3年的隨訪，顯示持續緩解，表明自體干細胞移植可以誘導難治性JDM肌炎病人延長無藥疾病緩解期。Zhu等［24］對接受自體外周血CD34+細胞移植的3例難治性JDM病人的研究表明3例病人經治療后均完全緩解，3～12個月后可以停用潑尼松。在144、113和23個月的隨訪中，均無復發。干細胞移植治療后12個月，他們所有的監測指標都恢復正常，并停止了所有藥物治療。該項研究支持自體造血干細胞移植可以有效和安全地治療難治性JDM，并能保持長期無藥生存。但還需要更多的臨床數據來進一步證實。

4 JAK抑制劑

酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號轉導和轉錄激活因子（STAT）信號通路的特點是涉及多種免疫調節系統。異常的JAK/STAT轉導使促炎細胞因子信號被激活，擾亂免疫平衡，從而導致自身免疫性疾病的發展［25］。DM的發病機制之一是通過JAK/STAT途徑所介導，Ⅰ型IFNs（IFNα/β）為主要信號分子，可與DM骨骼肌組織中漿細胞樣樹突細胞上的IFN 受體結合，使JAK/STAT通路被激活，引起各種信號分子的轉錄與翻譯，如CXCL9與CXCL10，它們作為趨化因子激活CD8+T細胞，導致角質形成細胞的自身免疫攻擊，同時產生其他炎性細胞因子，造成炎癥和各種炎性細胞向受損皮膚募集［26］。JAK抑制劑通過抑制JAK的磷酸化和活化發揮作用，由于JAK不能磷酸化IFN受體，因此受體無法對接STAT，進而抑制基因轉錄與細胞因子的產生，從而發揮免疫調節和抗炎作用［26-27］。

目前，JAK 抑制劑在其他皮膚病中有許多成功的試驗［28-29］。Wendel等［30］報告了2例DM 病人，病人A 肌肉和皮下鈣化進展迅速，雙手大量的鈣化且部分擠壓到皮膚導致頻繁的感染性并發癥（如蜂窩織炎、膿腫），雙手幾乎完全喪失功能，病人B除皮下鈣化外，還伴隨著危及生命的DM 相關ILD。2 例病人接受JAK 抑制劑托法替尼治療后，產生快速且持續的療效，鈣化灶附近的炎癥逐漸減少，病人B的呼吸困難減輕，肺功能測試顯示峰值流量、吸氣肌力和擴散能力增加。鈣化灶持續減少的同時，病人肺功能狀態有明顯改善。在28周的觀察期內，兩名病人均未形成新的鈣化灶，且現有的鈣化灶是退變或穩定的。這表明托法替尼對DM 的鈣質沉著可能是一種有效且安全的治療方法，并可能對其他合并鈣質沉著的結締組織疾病有效。Yu 等［31］使用托法替尼治療3例難治性JDM 病人，劑量為5 mg，2次/日。在第0、3 和6 個月進行了由兒科風濕病國際試驗組織定義的核心組測量以及其他系統評估。所有病例對托法替尼的耐受性和反應良好，兒童肌炎評估量表、手動肌肉測試、疾病活動評分和炎癥指數均有顯著改善，皮損消退，日常生活質量提高，強的松成功減量。Paik 等［32］研究表明10 例受試者的總體臨床表型為皮膚為主的難治性DM，使用≥2 種類固醇保留劑治療失敗，受試期間不允許同時接受保留類固醇的免疫抑制劑治療，從而證明托法替尼單藥治療的有效性。受試者接受每天11 mg 的托法替尼治療，所有10例受試者在12周時均達到國際肌炎評估和臨床研究組定義的疾病活動度的改善，皮膚皮肌炎疾病面積和嚴重程度指數評分平均改善達72.3%，血液、皮膚和肌肉中的趨化因子包括CXCL9 和CX?CL10水平均明顯下降。其中3例顯示STAT1信號顯著降低，突出表明托法替尼通過JAK/STAT途徑介導的療效。表明托法替尼的耐受性良好，沒有受試者自行停止治療。有研究表明包括9例難治性JDM 病人和1 例新發JDM 病人，使用魯索替尼（n=7）或巴瑞替尼（n=3）治療，在26周的隨訪中，5例病人被控制為穩定期。在這些病人中，類固醇的平均日劑量從1.1 mg/kg 降至0.1 mg/kg。所有病人在治療開始26 周后血清IFN-α 水平恢復正常。對1 例病人進行肌肉活檢，顯示肌肉內膜微血管床已完全恢復，表明JAK抑制劑可使嚴重的肌肉血管病變顯著逆轉［14］。此外，有研究表明，JAK 抑制劑可能是RP-ILD 的一種有效的附加療法［33］。JAK抑制劑是更適用于哪些病人、給藥劑量及安全性監測還需要進一步研究。

5 結語

總的來說，DM 是一組異質性疾病，需要細致入微地長期管理，臨床醫生應根據病人的不同臨床表型制定個體化治療方案，并對病人全身癥狀的發展進行持續評估。應提早進行附加治療或升級治療，生物制劑、RCI、干細胞移植治療及JAK 抑制劑可作為多種選擇。未來需要進行大規模隨機對照臨床試驗，有助于為難治性DM 病人提供最佳治療建議，從而確定不同療法的最終價值，為難治性DM的臨床治療提供新思路。與此同時，還需進一步研究DM可能的發病機制，探索治療難治性DM的新途徑。