先天性中樞性低通氣綜合征2例誤診分析

李 建 薛麗麗 張可剛

山東省棗莊市婦幼保健院新生兒科，山東棗莊 277000

先天性中樞性低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）是一種以呼吸代謝控制障礙為特征的罕見病，發病率為1/10 000 ～1/20 000 活產兒[1]，由于發病率低，臨床醫生，尤其是基層醫生，對本病認識不足，容易誤診。山東省棗莊市婦幼保健院（我院）于2017 年4 月至2019 年1 月收治2 例CCHS 患兒，病初誤診，現將臨床資料及誤診原因進行分析如下。

1 病例資料

病例1：患兒男，胎齡33+2周，G2P2，因難免早產行剖宮產娩出，早產后呻吟12 min，2017 年4 月2 日入院，生后1、5 min 阿氏評分均為8 分（呼吸-1，皮膚顏色-1），羊水清，其胞姐體健，產前已用地塞米松24 mg。查體：T 35.8℃，P 150 次/min，R 65 次/min，Wt 2.1 kg，反應稍差，呻吟，早產兒貌，全身皮膚稍青紫，頭顱無畸形，前囟平軟，口腔有羊水樣分泌物，呼吸稍促，三凹征（+），聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，心腹正常，四肢肌張力正常。經皮監測血氧飽和度波動于80% 左右，pH 7.14，PaCO279 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaO241 mmHg，HCO326.9 mmol/L，BE 2.1 mmol/L；FiO221%，存在Ⅱ型呼吸衰竭，結合患兒呼吸困難癥狀，故再次清理呼吸道后插管上機，PC-SIMV，PIP 18 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），PEEP 5 cmH2O，FiO230%，RR 40 次/min，Ti 0.4 s，經皮血氧飽和度逐漸升至正常，胸片檢查示雙肺紋理增粗，有葉間積液征，血常規、CRP 及PCT 均正常。故診斷為新生兒濕肺、呼吸衰竭（Ⅱ型）、早產兒、低出生體重兒，上機后1 小時復查血氣分析示大致正常。肝功、生化、感染疾病篩查、四項病毒、血培養正常，心肌酶、凝血五項大致正常，心臟彩超：動脈導管未閉（0.23 cm），卵圓孔未閉（0.28 cm），有少許左向右分流，頭顱B 超示脈絡叢增粗。根據監測血氧飽和度情況，將吸氧濃度逐漸下調至25%，4 月3 日血氣：pH 7.60，PCO222 mmHg，PO257 mmHg，FiO225%，存在過度通氣，改為鼻導管吸氧（FiO225%），約40 min 后患兒出現全身皮膚青紫，監測血氧飽和度下降至65%，心率下降至90 次/min，考慮早產兒呼吸暫停，予以NCPAP 輔助呼吸（PEEP 5 cmH2O，FiO230%），枸櫞酸咖啡因興奮呼吸中樞，皮膚轉紅潤，監測血氧飽和度逐漸升至正常。約1 h 后患兒再次出現全身皮膚青紫，復查胸片：雙肺紋理稍增多，較上次胸片 透亮度改善，復查心臟彩超同上次，復查血氣：pH 6.99，PCO2112 mmHg，PO292 mmHg，FiO230%，示明顯二氧化碳潴留，再次插管上機，HFO 模式，參數：振幅 30 mbar，頻率 7 Hz，平均壓10 mbar，FiO230%，1 h 后復查血氣：pH 7.64，PCO219 mmHg ↓，PO2101 mmHg，FiO230%，過度通氣，改為常頻模式，設置較低的參數，1 h 后復測大致正常。4 月4 日復查血氣分析，仍存在過度通氣，評估患兒無感染，胎齡不是太小，肺部一般情況好，心臟無嚴重畸形，決定再次撤機，該患兒病情重復4 月3 日的情況，再次上機，上機存在過度通氣，撤機后存在二氧化碳潴留，全科討論，考慮該患兒可能存在神經肌肉等基因性疾病、呼吸中樞發育不良或遺傳代謝性疾病等，行血串聯質譜、尿氣相質譜檢查，基因行外顯子及全通量基因測序，治療上繼續予以呼吸機輔助呼吸，盡可能低的呼吸機參數。因病情危重，未行頭顱MRI 檢查。4 月16 日遺傳代謝病檢查正常，4 月27 日基因結果示：PHOX2B 基因第3 外顯子存在變異，多了21 個核苷酸片段，多聚丙氨酸序列存在異常擴增，基因型20/27，該突變為人類基因突變（HGMD）數據庫已報道的先天性低通氣綜合征突變，故本例確診為CCHS，告知家長病情及預后，家長決定放棄治療，14 h 后死亡。

病例2：患兒女，G1P1，胎齡40+3周，順產娩出，新法接生，羊水Ⅲ°污染，出生體重3.6 kg，無窒息史。生后7 h，因“發現面青10 min”2019 年1 月5 日入院，10 min 前無明顯誘因發現患兒口周發青，面色青紫，無口吐泡沫，無發熱，無氣促及呼吸困難，未開奶，胎便未排。查體：R 38 次/min，SPO280%，反應差，口周發紺，自主呼吸淺弱，胸廓活動度差，雙肺呼吸音粗，可聞及干啰音，心音有力，未聞及雜音，四肢肌張力減弱。入院后予面罩吸氧，血氣：pH 7.04，PaCO293 mmHg，PaO272 mmHg，FiO229%，存在呼吸性酸中毒，予吸痰處理，面罩吸氧下SPO2維持在95%以上，故繼續觀察。血常 規：WBC 35.62×109/L，N 26.47×109/L，CRP：4.5 mg/L，降鈣素原 2.79 ng/ml，胸片示雙肺紋理增多，心超及頭顱B 超示正常，診斷：①新生兒肺炎；②呼吸性酸中毒。予頭孢噻肟鈉抗感染、面罩吸氧等治療，2019 年1 月6 日復查血氣：pH 6.87，PaCO2150 mmHg，PaO2225 mmHg，FiO229%，二氧化碳潴留加重，插管上機，PC-SIMV：FiO225%，PIP 18 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，Ti 0.35 s，R 45 次/min，1 h 后復查血氣：pH 7.33，PaCO241 mmHg，PaO286 mmHg，二氧化碳潴留明顯改善，下調呼吸機參數，隨訪血氣后正常，予1 月8 日撤機。撤機后再次出現面色發紺，睡眠時呼吸暫停，自主呼吸弱，血氧飽和度下降，血氣：pH 7.11，PaCO298 mmHg，PaO256 mmHg，再次出現二氧化碳潴留，再次上機，病初與家屬解釋與肺炎有關，經治療感染指標下降，肺部胸片好轉，仍有明顯二氧化碳升高，肺炎不能解釋，臨床觀察，血氧飽和度下降多在患兒睡眠狀態，存在睡眠時呼吸暫停，清醒時血氧飽和度正常，結合以往病例1 的經驗，1 月11 日告知患兒家長CCHS 可能性大，如確診，需長期戴機生存，家長同意基因檢查，要求放棄治療，出院，于1 月13 日死亡。2 月10 日基因結果：PHOX2B 基因第3 外顯子多了15 個核苷酸片段插入，多聚丙氨酸序列存在異常擴增，基因型20/25，確診為CCHS。

2 討論

CCHS 也稱Ondine’s 詛咒，1970 年由Mellins首次報道[2]，系自主神經系統失調或功能障礙，多發生于新生兒時期[3]，生后即可出現癥狀，表現為嚴重的自主神經功能不全，睡眠時不能充分通氣，對高碳酸血癥和低氧血癥缺乏通氣反應和呼吸節律調整，呼吸頻率正常而潮氣量減低，以及肺泡通氣不足等[4]，可在睡眠期間發生心動過速、多汗、青紫甚至BRUE 或突然死亡[5]。其臨床診斷標準[1]：①持續存在的睡眠狀態通氣不足及高碳酸血癥（PaCO2＞7.98 kPa）；②癥狀常在1 年內出現；③除外可解釋通氣不足的肺部原發病或神經肌肉功能障礙；④無心臟原發病的表現。隨著醫療技術的發展，現已證實CCHS 是一種常染色體不完全顯性遺傳疾病，Phox2b 為其致病基因，定位于4p12，報道90%以上CCHS 患者Phox2b 基因異常[6]，突變的等位基因上其丙氨酸重復次數將增加為24 ～33 次，其中，20/25、20/26 和20/27 基因型是最常見的突變類型[7]。除此之外，HASHI、RET、EDN3、GDNF、MYOIH 等基因的突變也被證實為CCHS 的致病因素[8-11]。目前基因診斷已成為 CCHS 的重要確診手段。CCHS 是一種終身疾病，需要終生呼吸支持或1 歲以上安裝膈肌起搏器，治療原則為早期診斷、綜合評估、適當干預，提高患者生存質量，國內存活者極少，檢索文獻，最近張漪等[12]報道5 例均全部夭折，甄珍等[13]報道1 例3 歲患兒、胡燕等[14]報道11 個月患兒存活。

病例1 系早產兒，作為新生兒科醫生，對于早產兒呼吸淺表、呼吸暫停、二氧化碳潴留及低氧血癥常考慮與早產呼吸中樞發育不成熟和/或肺部疾病有關，許志飛[15]統計2018 年以前國內報道該病總計20 例，且全部為足月兒，檢索文獻，筆者遇到早產兒罹患該病可能為國內首例；病例2 系肺炎患兒，對新生兒而言，肺部感染，可以導致患兒呼吸暫停、低氧血癥及二氧化碳潴。分析誤診原因，①CCHS 發病率低，對該病不了解，臨床思維不易考慮到該病，筆者所遇病例1，基因結果出來才給予明確診斷，病例2 有了病例1 的經驗，第6 天給出了傾向性診斷；②早產兒、新生兒肺炎等臨床表現、實驗室檢查與CCHS 相似，尤其是在新生兒階段，上述兩種疾病更為常見；③醫學生接受臨床教育，要求盡可能要用一種疾病解釋臨床現象，所以我們更傾向于常見疾病；④大多數基層醫院無法行基因檢測，另外，因基因檢測價格昂貴，無法報銷，家長常拒絕基因檢測，無法從基因方面確診。

CCHS 患兒典型的臨床表現為清醒時肺泡通氣良好，在睡眠期間呼吸運動減弱，甚至呼吸暫停，出現面色發紺，CO2逐步升高，血氧飽和度持續降低，但患兒并不出現吸氣三凹征、鼻翼煽動等用力呼吸表現。本文2 例患兒均有睡眠時呼吸淺表及呼吸暫停臨床表現，另外，治療過程中，主要特點是上機時患兒容易過度通氣，撤機后患兒又有明顯的CO2增高，所以臨床上遇到該現象，要想到該病的可能，建議家長行基因外顯子檢查，本院無此條件，可及時送標本到外院或有資質的機構，盡快明確診斷，指導治療，避免誤診。