腎毛細血管內皮細胞增生的診斷思路

呂廣娜?燕宇

通信作者簡介：燕宇，主任醫師，畢業于北京大學醫學部，醫學博士，現為北京大學人民醫院腎內科副主任。擔任北京醫學會腎臟病分會青年委員，北京中西醫結合學會腎臟病分會青年委員，中國研究型醫院學會腎臟病學專業委員會委員，北京免疫學會第七屆、第八屆理事，中國醫藥教育協會轉化醫學專業委員會常務委員，北京藥學會老年藥學專業委員會委員。共發表各類文章20余篇，作為項目負責人承擔的各級科研項目4項。

【摘要】病理表現為內皮細胞增生的病變可出現多種臨床表現，分別對應不同的臨床疾病類型，綜合分析患者的臨床特點及與光鏡、免疫熒光和電鏡檢查相結合才可做出相應的診斷。及早做出準確診斷對腎臟疾病的治療、預后和管理至關重要。該文就病理表現為內皮細胞增生的腎臟疾病做一介紹，并對其診斷思路進行簡要總結。

【關鍵詞】內皮細胞增生；血栓性微血管病；腎小球腎炎；內皮細胞病

Diagnostic thinking of renal capillary endothelial cell hyperplasia Lü Guangna△， Yan Yu. △Department of Nephrology， Peking University People s Hospital， Beijing 100044， China

Corresponding author， Yan Yu， E-mail： yanyu@bjmu.edu.cn

【Abstract】The diseases pathologically manifested with endothelial cell hyperplasia can present with multiple clinical manifestations， which correspond to different types of clinical diseases. Comprehensive analysis of clinical characteristics of the patients combined with light microscopy， immunofluorescence and electron microscopy can make the corresponding diagnosis. Early and accurate diagnosis is of significance for the treatment， prognosis and management of renal diseases. In this article， renal diseases pathologically manifested with endothelial cell hyperplasia were illustrated， and the diagnostic thinking was briefly summarized.

【Key words】Endothelial cell hyperplasia； Thrombotic microangiopathy； Glomerulonephritis； Endotheliopathy

腎臟病理活組織檢查（活檢）是診斷腎臟疾病的金標準，對腎臟疾病的治療、預后和管理具有重要指導意義。一種臨床診斷可對應數種病理類型，一種病理類型也可出現幾種臨床表現。因此，對腎活檢的病理診斷而言，病理與臨床的結合顯得尤為重要。腎小球內皮細胞增生依病因不同，增生的輕重可有不等，嚴重者可將血管腔堵塞。多種有害物質可刺激和損傷內皮細胞。單純的內皮細胞增生常見于妊娠性腎小球病或病毒感染等造成的內皮細胞病及其他的血栓性微血管病（TMA），也可見于各種原發和繼發性毛細血管內增生性腎小球腎炎［1］。本文就腎臟病理活檢表現為毛細血管內皮細胞增生相關疾病的分類、臨床病理特點及診斷思路做一介紹，以進一步加深臨床醫師對內皮細胞增生性疾病的認識。

一、腎小球內皮細胞增生相關疾病的分類

根據電鏡下腎小球基底膜內疏松層有無增寬，可分為血栓性微血管病（TMA）和非TMA樣病變。無內疏松層增寬的非TMA樣病變根據免疫熒光有無免疫物質沉積，又可分為毛細血管內增生性腎小球腎炎（有免疫復合物沉積）和腎小球毛細血管內皮細胞病（無免疫復合物沉積）。毛細血管內增生性腎小球腎炎根據沉積的免疫物質可再次分為以Ig沉積為主的腎小球腎炎和以補體沉積為主的腎小球腎炎。

二、腎小球內皮細胞增生相關疾病的臨床病理特點

1. TMA

TMA是一組由急性和（或）慢性內皮細胞損傷引起的微血管血栓、血小板減少和微血管病性溶血性貧血的臨床病理綜合征，常以腎功能不全為表現［2］。TMA包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒癥綜合征（HUS）及惡性高血壓、感染、藥物、移植、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等引起的繼發性TMA［2-3］。這些不同的情況必須依靠臨床、實驗室檢查和病理結果相結合來區分。TMA腎活檢病理光鏡下急性期主要表現為內皮細胞增生、腫脹，基底膜增厚（內疏松層增寬所致），毛細血管腔狹窄、血栓形成，小動脈和細動脈內膜增厚、黏液變性，內皮下纖維素沉積、管壁纖維素樣壞死，系膜溶解或壞死；慢性期主要表現為腎小球毛細血管缺血性皺縮、硬化，小動脈內膜纖維組織增生、呈洋蔥皮樣外觀，血栓纖維化，系膜增生、毛細血管基底膜雙層和多層化。免疫熒光顯微鏡下不同病因引起的改變有所不同，損傷嚴重的腎小球和腎血管纖維蛋白強陽性，可能有IgM弱陽性，補體3（C3）和IgG較少；電鏡下可見腎小球內皮細胞增生、腫脹，基底膜內疏松層增寬，伴有稀疏的纖維樣物質、脂類物質、紅細胞碎片、系膜溶解。慢性表現包括有新的腎小球基底膜基質物質沉積細胞［1］。

腎活檢的組織病理學結果反映了組織對內皮損傷的反應，隨著時間的推移導致不同結構的變化［3］。

TTP與遺傳或獲得性的血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）活性的缺乏密切相關［3-4］。

其臨床癥狀主要有微血管溶血性貧血、神經精神癥狀、血小板減少、發熱和腎損傷，成年多發（女性多見）。HUS是由微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭組成的綜合征，包括典型HUS和非典型HUS（aHUS）。典型HUS由產志賀毒素大腸桿菌（STEC）引起，大多數有腹瀉的前驅癥狀，而aHUS主要與導致補體激活失調的突變或自身抗體有關，一般無腹瀉［4］。惡性高血壓引起的TMA一般舒張壓大于130 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），眼底檢查提示視網膜出血、絮狀滲出物和視盤水腫等。HIV感染相關的TMA可能與慢性炎癥和補體激活導致內皮功能障礙有關［5］。新型冠狀病毒感染相關的TMA與補體介導的紊亂及病毒對血管內皮的直接毒性有關［6］。多種藥物可導致藥物相關的TMA，如化學治療藥物、免疫抑制藥、抗生素、干擾素、疫苗、草藥、毒素及非法物質等，可通過直接作用或免疫反應損傷內皮細胞。移植相關的TMA多見于器官移植的多種狀態，與移植腎排斥反應及鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）的使用、機會性感染等損傷血管內皮細胞有關［7］。自身免疫性疾病引起的TMA一般會有相應疾病的特異性抗體及臨床特點。惡性腫瘤引起的TMA，大多數情況下與晚期癌癥有關，由肺、胃、乳腺等實性癌的大量癌細胞進入血液損傷內皮細胞引起［8］。

2. 非TMA樣病變

2.1 毛細血管內增生性腎小球腎炎

毛細血管內增生性腎小球腎炎（EPGN）是一種由感染或自身免疫性疾病引起的、以內皮細胞和系膜細胞共同增生為特點的彌漫增生性腎小球疾病。臨床表現為急性腎炎綜合征，即血尿、蛋白尿、水腫、高血壓。光鏡下可見系膜細胞和內皮細胞彌漫性增生，免疫病理檢查可見IgG和C3沿毛細血管壁粗顆粒狀沉積，電鏡下可見腎小球上皮下駝峰樣電子致密沉積物［1］。

2.1.1 Ig沉積為主的毛細血管內增生性腎小球腎炎

由明確病原體感染引起的腎小球腎炎統稱為感染相關腎小球腎炎，致病性病原體包括細菌、病毒、寄生蟲等。鏈球菌感染后急性腎小球腎炎（PSAGN），多發生于兒童，可能與兒童進入集體生活環境后，第一次接觸β溶血性鏈球菌致腎炎菌株，尚未產生特異性免疫力有關。在疾病早期和高峰期光鏡可見較多的中性粒細胞浸潤，免疫電鏡可見電子致密物為以含IgG為主的免疫復合物［1］。

IgA沉積為主的急性感染后毛細血管內增生性腎小球腎炎多見于成人，常為葡萄球菌或革蘭陰性菌感染，發病機制尚未闡明，可能與免疫復合物的形成有關。其光鏡病理與PSAGN相似，但毛細血管內浸潤的中性粒細胞少于PSAGN，免疫熒光以IgA沿毛細血管壁顆粒狀沉積為主，C3高強度（++～+++）染色，主要沉積在系膜區，且C3的免疫熒光染色強于IgA，κ的熒光強度通常不弱于λ，電鏡檢查除腎小球上皮下電子致密物沉積外，還可見系膜區的電子致密物［9］。

人類細小病毒B19（HPB19）感染在兒童中的主要臨床表現包括感染性紅斑、關節炎、關節痛、短暫的再障危象和胎兒水腫，在成人中通常是無癥狀或輕微的。HPB19感染引起腎損傷的機制包括：病毒感染引起的細胞和體液免疫性損傷、病毒在腎實質細胞內復制和繁殖導致的細胞損傷和壞死、各種炎性介質介導的炎癥反應。光鏡可見白細胞浸潤，常伴系膜溶解，免疫熒光顯示IgG、C3和C1q沿毛細血管壁粗顆粒狀沉積，電鏡檢查除了大量的內皮下電子致密物沉積外，還可見細胞內的病毒包涵體［1］。

SLE可導致多器官組織損傷，腎功能異常多出現在診斷SLE后的6～36個月。超過一半的狼瘡性腎炎經腎活檢診斷為活動性狼瘡性腎炎，即國際腎臟病協會及腎臟病理學會工作組（ISN/RPS）分類為Ⅲ級或ⅣA級 ［10］。Ⅳ型狼瘡性腎炎是最常見的狼瘡性腎炎組織學類型，預后最差［11］。狼瘡性腎炎的臨床表現多樣，活動期血尿、蛋白尿和白細胞尿常見，約1/4表現為大量蛋白尿，也可有不同程度的腎功能異常［12］。Ⅳ型狼瘡性腎炎腎活檢病理首先表現為受累腎小球超過50%，且腎小球受累程度不等［1］。光鏡下除了系膜細胞和內皮細胞增生外，還可見白細胞聚集、核碎裂現象及鐵絲環或彌漫性白金耳樣病變，內皮細胞中存在管網狀包涵體，也可有新月體形成；免疫熒光檢查可見IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4和纖維蛋白等呈顆粒狀沉積于系膜區和毛細血管壁，以IgG為主，呈“滿堂亮”現象，也可沉積于腎小管基底膜及小動脈壁；電鏡下除上皮下，系膜區、內皮下也可見大塊高密度電子致密物沉積，腎小球外也可有電子致密物沉積［1，13］。

冷球蛋白血癥是異常循環Ig引起的一組全身性疾病，其臨床表現多種多樣，以紫癜性皮膚病變、關節炎、周圍神經病變、低補體血癥和腎小球疾病為特征，其中腎臟受累最為常見，可表現為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及腎功能不全［12， 14］。冷球蛋白根據其特點分為3種類型：Ⅰ型冷球蛋白血癥以單一的單克隆Ig為特征，通常為IgM或IgG，常見于B淋巴細胞增殖性疾病，如多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥等；Ⅱ型為單克隆IgM和多克隆IgG形成的復合物，Ⅲ型為多克隆IgM和多克隆IgG形成的復合物，Ⅱ型和Ⅲ型為混合型冷球蛋白血癥，常見于丙型肝炎、乙型肝炎等感染性疾病和自身免疫性疾病［15］。Ⅰ型冷球蛋白血癥臨床相對比較少見，其引起腎損傷的主要機制是免疫復合物沉積堵塞腎小球毛細血管所致［15］。Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害以毛細血管內增生樣病變最常見，腎活檢病理光鏡下可見毛細血管內微血栓樣物質沉積（實質為單克隆Ig），部分病例小動脈壁也有冷球蛋白沉積，并出現血栓樣物質堵塞，腎小球內、腎間質及腎小管內可見較多的單核-巨噬細胞浸潤；免疫熒光可見毛細血管壁和管腔內血栓樣物質出現各種Ig，Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損傷以IgG κ多見，可伴有補體C3和補體C1q沉積；電鏡可見內皮下及毛細血管腔內纖維樣、晶格樣、管狀、球狀等有形物質［1，16］。

增生性腎小球腎炎伴單克隆Ig沉積（PGNMID）是系膜細胞和內皮細胞增生伴單克隆IgG及伴有或不伴有輕鏈單克隆Ig沉積的一類疾病，其確切發病機制尚不清楚，多見于中老年女性，臨床表現為不同程度的蛋白尿、血尿、腎功能不全及高血壓［12，17］。腎活檢病理光鏡主要表現為膜增生性（占57%）和毛細血管內增生性腎小球腎炎（占35%），多見的膜增生性腎小球腎炎常伴有不同程度的內皮細胞增生；免疫熒光和電鏡檢查是診斷的基礎，顯示顆粒沉積物僅累及腎小球；免疫熒光見腎小球毛細血管壁和系膜區有單一重鏈IgG亞型（最常見的是IgG3）沉積、易合并κ輕鏈蛋白沉積，λ輕鏈蛋白沉積少見，多數伴有C3沉積，部分有C1q沉積；電鏡下可見無定形的電子致密物沉積于系膜區和內皮下，有時沉積于基底膜內和上皮下［1， 17-18］。

2.1.2 補體沉積為主的毛細血管內增生性腎小球腎炎

C3腎小球病是繼發于血漿和腎小球微環境中替代補體通路的失調的一種疾病，包括C3腎小球腎炎和致密物沉積病（DDD）［19］。臨床表現可為典型的腎小球腎炎體征和癥狀，即蛋白尿、血尿和高血壓，伴有C3水平降低。C3腎小球病的診斷依靠腎活檢，免疫熒光顯示腎小球內僅有 C3沉積或C3染色強度至少比其他免疫反應物高兩個數量級［20］。C3腎小球腎炎腎活檢病理光鏡下腎小球病變多種多樣，主要為膜增生樣病變，也可表現為系膜增生樣病變、毛細血管內增生樣病變等；免疫熒光可見C3在系膜區和毛細血管壁高強度沉積，其他Ig（IgG、IgA、IgM）陰性或輕度沉積，其沉積物通常為半線性到顆粒狀；電鏡顯示系膜、內皮下和（或）上皮下間隙有無定形的電子致密沉積，外觀渾濁， 沉積物的電子密度接近腎小球基質成分，免疫電鏡檢查證實電子致密物中以C3沉積為主［1， 20］。C3腎小球病也可能繼發于意義不明的單克隆γ病（MGUS）［21］。有研究顯示，在年齡超過50 歲的C3腎小球病患者中，單克隆Ig的檢出率明顯升高［22］。單克隆Ig（MIg）相關C3腎小球病以男性多見，IgG κ是最常見的MIg亞型［21］。MIg相關C3腎小球病腎活檢病理病變主要在腎小球，光鏡表現多樣，與C3腎小球腎炎相似，包括膜增生樣病變、毛細血管內增生樣病變、系膜增生樣病變等；免疫熒光可見C3在系膜區和毛細血管壁高強度沉積，其他Ig和補體陰性或輕度沉積，伴有單克隆重鏈、輕鏈Ig沉積于腎小球；電鏡可見電子致密物沉積，典型分布于系膜和內皮下，偶爾也可累及上皮下間隙，可呈現單克隆Ig沉積腎病病變，免疫電鏡檢查顯示電子致密物中主要為C3和MIg［1］。

2.2 腎小球毛細血管內皮細胞病

腎小球毛細血管內皮細胞病是TMA病變的一種特殊變體，其特征是腎小球內皮細胞腫脹，內皮細胞窗缺失和毛細血管管腔閉塞；血管內皮增生的程度因腎小球而異，但大多數腎小球至少有一定程度受累；內皮細胞的變化僅限于腎小球毛細血管，小動脈通常不受影響；相關血栓形成少見。最常見于子癇前期和子癇，也可見于感染、POEMS綜合征等［23-24］。腎臟表現以腎炎綜合征或腎病綜合征為主，伴或不伴腎外受累。在動物模型中，腎小球毛細血管內皮增生與血管內皮生長因子水平的降低和可溶性fms樣酪氨酸激酶受體-1（sFlt-1）水平的升高有關［25］。腎活檢病理光鏡下可見腎小球內皮細胞腫脹，導致毛細血管腔狹窄或閉塞，外觀為“無血腎小球”，部分可見基底膜增厚；免疫熒光沒有特異性特征，可見內皮下纖維蛋白原和Ig（主要是IgM）沉積；電鏡可見腎小球毛細血管內皮細胞腫脹和內皮下區擴張，腫脹的內皮細胞的孔洞通常消失，擴張的內皮下區域可能含有絮狀的、顆粒狀的或無定形的中等密度電子致密物［23］。腎小球毛細血管內皮細胞病需依靠電鏡作出診斷。

三、內皮細胞增生的臨床診斷思路

懷疑患者有腎臟疾病時，可通過患者的臨床表現和免疫血清學特點推斷腎臟病變的可能類型，但目前診斷的金標準仍是腎臟病理，尤其是光鏡、免疫熒光、電鏡等多種檢查手段相結合，可提高診斷的準確性。對于光鏡顯示毛細血管內皮細胞增生，若患者血小板減少、溶血性貧血及D-二聚體明顯升高，則首先考慮TMA；若患者存在前驅感染史，且檢出相應的病原體或特異性抗體，則考慮感染相關腎小球腎炎；若患者存在多器官系統損傷，且抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體和抗Sm抗體陽性及補體C3降低，則考慮狼瘡性腎炎；中老年患者出現腎損傷伴血液系統異常時需考慮PGNMID、Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損傷、單克隆Ig伴C3腎小球病，這些疾病絕大多數均包含重鏈，且以IgG為主；若無繼發原因，則考慮毛細血管內皮細胞病；臨床特點與光鏡檢查結果需與免疫熒光和電鏡檢查相結合才可做出相應的診斷。

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（收稿日期：2023-01-12）

（本文編輯：林燕薇）