兒童糖尿病酮癥酸中毒發生急性腎損傷的臨床特征及危險因素分析

胡國生?李利

【摘要】目的 總結1型糖尿病酮癥酸中毒（DKA）兒童患者急性腎損傷（AKI）的發生率與臨床特征，探討該類患兒AKI的相關危險因素。方法 回顧性分析76例1型糖尿病發生DKA的兒童患者資料。根據是否發生AKI將患兒分為非AKI組和AKI組，總結DKA患兒發生AKI的臨床特征，采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或χ2檢驗分析組間差異，并進行二元Logistic回歸分析，對相關的危險因素進行受試者操作特征（ROC）曲線分析。結果 76例患兒中22例（28.9%）在DKA發作時出現AKI，其中輕度DKA 4例（18.2%），中度DKA 2例（9.1%），重度DKA 16例（72.7%）；1 級AKI 15例（68.2%），2級AKI 3例（13.6%），3 級 AKI 4例（18.2%）。予全部患兒充分的補液、小劑量胰島素等治療，18例患兒腎功能在治療24 h內恢復正常，3例在7 d內恢復正常，1例因急性腎損傷進行性加重需接受透析替代治療。單因素分析顯示AKI組患兒的發病年齡更大，血糖水平、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白、中性粒細胞百分比、陰離子間隙、紅細胞壓積更高。Logistic回歸分析顯示年齡、血糖水平、尿酸水平、紅細胞壓積為AKI發生的危險因素。ROC曲線臨界值分別為年齡10.5歲、尿酸635.1 μmol/L、血糖28.1 mmol/L、紅細胞壓積41.7%。結論 1型糖尿病DKA患兒AKI發生率不低，多數AKI患兒短期預后良好。年齡較大，尿酸、血糖、紅細胞比容升高的DKA患兒發生AKI的風險更高。

【關鍵詞】糖尿病酮癥酸中毒；急性腎損傷；危險因素；兒童

Clinical characteristics and risk factors of acute kidney injury in pediatric diabetic ketoacidosis Hu Guosheng， Li Li. Fuyang Peoples Hospital， Fuyang 236000， China

【Abstract】Objective To assess the incidence and clinical characteristics of acute kidney injury （AKI） and explore the associated risk factors in type 1 diabetes mellitus （T1DM） children complicated with diabetic ketoacidosis （DKA）. MethodsClinical data of 76 T1DM children presenting with DKA were retrospectively analyzed. According to the incidence of AKI， all patients were divided into the AKI and non-AKI groups. Clinical characteristics of DKA children complicated with AKI were summarized. The differences between two groups were analyzed by independent sample t-test， Mann-Whitney U test or Chi-square test， followed by binary Logistic regression. The associated risk factors were analyzed by the receiver operating characteristic （ROC） curve. Results Among 76 children， AKI occurred during DKA in 22 cases （28.9%）， including 4 cases（18.2%） of mild DKA，2 cases（9.1%） of moderate DKA and 16 cases （72.7%） of severe DKA. Among 22 children， 15 cases （68.2%） were diagnosed with stage 1 AKI， 3 （13.6%） with stage 2 AKI， and 4 （18.2%） with stage 3 AKI， respectively. All patients were treated with fluid infusion and low-dose insulin. Renal function of 18 patients returned to normal within 24 h and within 7 d in 3 cases， and 1 case required dialysis replacement therapy due to progressive exacerbation of AKI. Univariate analysis showed that the older the age of onset of AKI， the higher the blood glucose level， uric acid， serum potassium， serum sodium， albumin， neutrophil percentage， anion gap and hematocrit. Logistic regression analysis indicated that age， blood glucose level， uric acid level and hematocrit were the risk factors for AKI. The critical values of ROC curve were age of≥10.5 years， uric acid level of≥635.1 μmol/L， blood glucose level of≥28.1 mmol/L， and hematocrit of≥41.65%， respectively. Conclusions AKI is a common complication in T1DM children with DKA， and most of them can obtain favorable prognosis. Older children， higher uric acid level， higher blood glucose level and higher hematocrit are risk factors for AKI in DKA children.

【Key words】Diabetic ketoacidosis； Acute kidney injury； Risk factor； Children

1型糖尿病（T1DM）是一種常見的慢性代謝性疾病，兒童總體發病率呈上升趨勢，我國< 5歲兒童發病率年平均增速5%～34%，嚴重影響兒童的身心健康［1］。T1DM初發兒童患者糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的發生率為15％～75％［1］。DKA患兒因高血糖危象引發滲透性利尿而出現大量失水，加上酸中毒、酮癥、嘔吐、進食少，有效血容量減少，會出現不同程度的脫水和電解質紊亂。由于兒童代償機制尚不建全，容易出現有效容量不足的情況，隨著血容量不足的持續加重，患兒可能發生腎前性腎損傷，甚至腎實質性腎損傷；腎損傷時腎小球濾過率降低，酸性物質排泄減少，代謝性酸中毒加重，又促進腎損傷。急性腎損傷（AKI）的發生不但與DKA患兒的短期預后不良相關，還是DKA患兒長期預后不良和死亡的獨立危險因素［2］。國內外對兒童DKA發生AKI的研究尚屬起步階段，諸多機制未明；國內對DKA兒童 AKI的發生率和相關危險因素研究較少。本研究回顧性分析了DKA患兒的臨床資料，探討DKA患兒AKI的發生率及臨床特征，分析AKI在該類人群中的相關危險因素。

對象與方法

一、研究對象

2015年1月至2022年7月在阜陽市人民醫院兒科收治的18歲以下的糖尿病住院患兒共89例。根據《糖尿病分型診斷中國專家共識》，89例患兒中T1DM 84例、T2DM 3例、特殊類型的糖尿病1例、新生兒期糖尿病1例［3］。84例T1DM患兒中有76例發生DKA，其中4例發生2次DKA、3例發生3次DKA。所有病例起病前均未服用二甲雙胍、吡格列酮、沙格列汀等降糖藥，均符合DKA診斷的生化標準：血糖 > 11.1 mmol/L，靜脈血pH< 7.3或血HCO3- < 15 mmol/L，酮血癥和酮尿癥［4］。根據靜脈血氣、酸中毒的程度，將DKA嚴重程度分為輕度（pH < 7.3或HCO3- < 15 mmol/L）、中度（pH < 7.2 或 HCO3- < 10 mmol/L）或重度（pH< 7.1或HCO3- < 5 mmol/L）［4］。參照《兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南（2009年版）》，予所有DKA患兒充分的液體復蘇、小劑量胰島素降低血糖、糾正酸中毒等處理［4］。

本研究為回顧性橫斷面研究，預期T1DM發生DKA患兒AKI的患病率為25%，要達到0.05檢驗水準和90%統計效能，利用PASS 15.0計算得到樣本量為59，考慮失訪率，根據住院患者實際情況，最后研究納入的總例數為76例。根據是否發生AKI，將76例患兒分為AKI組及非AKI組。

二、研究方法

1. 資料收集

通過醫院電子病歷系統收集患兒入院時的基本資料，包括年齡、性別、病史、體格檢查、實驗室檢查、治療及轉歸。患兒起病時及治療后的血常規、尿常規、血酮體、糖化血紅蛋白（GHbA1c）、血糖、血鈉、血鉀、血氯、血氣分析、肝功能、腎功能［尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）］等。其中血糖、血氣分析、腎功能均以最嚴重值作為分析數據。陰離子間隙（AG）=［Na+］-［Cl-］-［HCO3-］。

2. AKI診斷標準

采用2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的AKI診斷標準：48 h內腎功能急劇下降，表現為血肌酐48 h上升≥3 mg/L（≥

26.5 μmol/L），或者≥基礎值（已知的或之前7 d內）的1.5倍或者尿量減少至<0.5 mL/（kg·h）超過6 h［5］。1級 AKI被定義為肌酐水平為預期基線肌酐水平的1.5～1.9倍，2級AKI定義為基線肌酐值的2～2.9倍，3級AKI定義為肌酐值≥基線肌酐值的3倍或血清肌酐升高至≥4.0 mg/dL（≥353.6 μmol/L）

或開始腎替代治療或18歲以下患者腎小球濾過率（eGFR）降低至35 mL/（min·1.73 m2）［5］。患者若無基線肌酐值，以eGFR 120 mL/（min·1.73 m2）和以身高為基礎更新的Schwartz公式eGFR［mL/（min·1.73 m2）］=36.2×［身高（cm）/SCr（μmol/L）］計算預期基線肌酐水平［6］。

三、統計學處理

所有數據均采用SPSS 21.0處理。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組比較采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。約登指數最大時確定臨界值，約登指數=靈敏度+特異度-1。根據上述單因素分析結果，將差異具有統計學意義（P < 0.05）的變量再納入Logistic回歸模型，探索獨立危險因素。對可能影響T1DM DKA患兒并發AKI的高危因素進行受試者操作特征（ROC）曲線分析，曲線下面積（AUC） > 0.5對AKI的發生有預測價值。P <

0.05為差異有統計學意義。

結果

一、一般資料

76例患兒中男41例、女35例，男女比例為1.2∶1.0；年齡（8.56±4.11）歲，最大者16.7歲，最小者1歲；其中22例（28.9%）患兒發生AKI。

二、DKA合并AKI患兒臨床情況

22例發生AKI的患兒，男14例、女8例，年齡（11.7±2.8）歲。其中輕度DKA 4例（18.18%），中度DKA 2例（9.1%），重度DKA 16例（72.7%）。22例AKI患兒中15例 （68.2%） 為 1 級 AKI，3例 （13.6%） 為 2 級 AKI，4例 （18.2%） 為 3 級 AKI。22例AKI患兒中的18例（81.8%）腎功能在24 h內恢復正常；3例于1周內完全恢復正常；1例患兒AKI呈進行性加重，需要接受透析替代治療，2周后出院，但出院時未完全恢復正常。22例均無死亡。

三、非AKI組與AKI組一般資料與實驗室檢查結果比較

與非AKI組比較，AKI組的發病年齡更大，血糖、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白水平以及中性粒細胞百分比、陰離子間隙、紅細胞壓積均升高（P均< 0.05）。2組間的性別、新發病例、家族史、血酮體、GHbA1c、pH、血氯、白蛋白、轉氨酶、尿蛋白陽性、白細胞計數、血小板計數、CRP、DKA嚴重程度指標比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表1。

四、T1DM DKA患兒并發AKI危險因素分析

以是否發生AKI為因變量，分別以年齡、血糖、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白水平、中性粒細胞百分比、陰離子間隙、紅細胞壓積為自變量進行Logistic回歸分析。其中年齡、血糖、尿酸、紅細胞壓積為AKI危險因素。見表2。

五、ROC曲線分析

通過繪制ROC曲線發現，預測T1DM DKA患兒并發AKI的臨界值分別為年齡10.5歲（AUC=

0.822，95%CI：0.725～0.918）、血糖28.1 mmol/L（AUC=

0.796，95%CI：0.686～0.905）、尿酸635.1 μmol/L（AUC=0.837，95%CI：0.772～0.951）、紅細胞壓積41.7%（AUC = 0.796，95%CI：0.687～0.914）。年齡≥

10.5歲、尿酸≥635.1 μmol/L、血糖≥28.1 mmol/L、紅細胞壓積≥41.7%時T1DM DKA患兒易并發AKI。

見圖1、表3。

討論

DKA患者因持續性高血糖而引發滲透性多尿，出現血容量不足，同時也出現腎灌注不足和eGFR降低。如果腎灌注不足得不到及時逆轉，則會出現腎損傷。DKA兒童患者AKI的發生率在世界各地報道不一，為35.4%～77.8%［7-10］。以色列一項研究表明，DKA兒童AKI發生率為30%（24/82），這與本研究結果（28.95%）最為接近［11］。對這種差異的解釋是：①新發DKA兒童在各中心比例不同，例如在發生率為77.8%的報道中新發DKA患兒占35.6%，而本研究中新發DKA患兒占90.5%（76/84）［7］。再發DKA患兒可能對治療依從性差，糖尿病持續時間長及可能發生過AKI均會降低“腎臟的儲備功能”，可能會使發生AKI的風險更高。②不同的人群、地區和種族的差異，以及診斷AKI的標準不同也可能使研究結果不盡相同。③目前各研究中心的樣本量均較少，存在一定的偏倚。

在本研究中，無論AKI的損傷嚴重程度如何，所有DKA患兒入院后均予充分的液體擴容、小劑量胰島素等治療，多數患兒短期預后良好，這與既往的研究結果一致［8，11］。但因部分患兒缺乏長期隨訪，故無法評估AKI對T1DM患兒發生糖尿病相關腎病風險及長期預后的影響。目前有研究者發現，3%～4%患兒在治療期間AKI呈進行性加重，需行透析替代治療，本研究中1例患兒出現類似情況［12-13］。當有效血容量恢復時，AKI卻呈進行性加重，表明AKI不僅是由低灌注損傷引起的，也與再灌注損傷有著密切聯系［14］。

與既往報道一致，本研究顯示年齡較大的DKA患兒AKI發生率更高［12，15］。推測其原因可能與大年齡兒童起病緩慢、存在持續的慢性腎損傷有關，也可能與大年齡兒童接近青春期，生長發育加速，新陳代謝旺盛，腎存在高灌注，若發生DKA出現腎灌注不足則易致腎損傷。本研究組認為，年齡≥10.5歲可作為兒童T1DM DKA發生AKI的預測指標。尿酸水平升高會引起腎損傷，有研究者認為，尿酸 > 386.75 μmol/L是DKA患者發生AKI的危險因素（OR = 6.910，P = 0.027）［14］。本研究提示尿酸≥635.1 μmol/L可作為兒童T1DM DKA發生AKI的預測指標。在本研究中，患兒血糖水平也是AKI發生的危險因素，與近期的研究一致［11］。進一步研究提示血糖≥28.1 mmol/L可作為兒童T1DM DKA發生AKI的預測指標。紅細胞壓積上升提示紅細胞聚集增強、血液黏度增加，會導致腎灌注下降，加重腎損傷，本研究提示，紅細胞壓積≥41.7%也可作為兒童T1DM DKA發生AKI的預測指標。

兒童DKA發生AKI的相關危險因素各中心的報道并不相同。Baalaaji等［10］認為24 h血清氯化物水平是AKI發生的獨立危險因素。Orban等［15］認為，年齡、血糖、血清蛋白與DKA患兒發生AKI有關。本研究提示，年齡、血糖水平、尿酸水平、紅細胞壓積是兒童T1DM DKA發生AKI的危險因素。但本研究存在一定的局限性，首先，作為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，易產生偏倚。其次，高糖性利尿會掩蓋DKA患兒尿量的減少，糖尿病患兒多尿是常態，病例書寫者可能會忽視近期尿量，漏診AKI。再者，乙酰乙酸鹽、高血糖和GHbA1c可能會導致血清肌酐水平假性升高。最后，部分患者未收集基線血清肌酐數據，需要計算估計基線值。因此，本研究結果未來仍需要進行多中心、大樣本的前瞻性臨床研究加以驗證。

總之，T1DM DKA兒童患者發生AKI并非少見，大多數AKI患兒治療后腎功能在24 h內恢復正常，短期預后良好。年齡大，血糖、尿酸水平及紅細胞壓積升高的患兒AKI發生的風險更高。

參 考 文 獻

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（收稿日期2022-09-01）

（編輯：洪悅民）