嬰幼兒呼吸道合胞病毒中-重度感染的預測模型構建與驗證

吳傳飛?余佩?宣傳富

【摘要】 目的 探討嬰幼兒呼吸道合胞病毒（RSV）中-重度感染的危險因素，建立預測模型并驗證。方法 回顧性分析399例RSV感染患兒的臨床資料，其中299例為建模組、100例為驗證組。采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選出中-重度感染的危險因素，并建立臨床評分模型。結果 建模組299例RSV感染患兒中，判定為中-重度48例、輕度251例。根據單因素及多因素Logistic 回歸分析篩選出體重、喂養史、是否喘息、紅細胞分布寬度、紅細胞壓積等影響因素（P均< 0.05），用于擬合聯合診斷，制作臨床評分模型。該臨床評分模型的曲線下面積為0.777（95%CI 0.703～0.853），診斷閾值為1.365，此時靈敏度為0.829、特異度為0.604，內部驗證結果表明該模型有較好的一致性。結論 建立了預測RSV中-重度感染的臨床評分模型，該評分模型具有一定準確度。

【關鍵詞】 嬰幼兒；呼吸道合胞病毒；感染；中-重度；預測模型

Establishment and validation of a predictive model for moderate and severe respiratory syncytial virus infection in infants Wu Chuanfei， Yu Pei， Xuan Chuanfu. Department of Pediatrics， Yiwu Maternity and Children Hospital， Yiwu 322000， China

Corresponding author， Wu Chuanfei， E-mail： 446862043@qq.com

【Abstract】 Objective To explore the risk factors for moderate and severe respiratory syncytial virus （RSV） infection in infants， and to establish and validate the predictive model. Methods Clinical data of 399 children with RSV infection were retrospectively analyzed， including 299 cases in the model group and 100 cases in the validation group. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to screen the risk factors of moderate and severe RSV infection， and a clinical scoring model was established. Results In the model group （n = 299）， 48 children were classified with moderate to severe RSV infection and 251 cases of mild RSV infection. According to univariate and multivariate Logistic regression analyses， body weight， feeding history， wheezing， erythrocyte distribution width and hematocrit were the risk factors （all P < 0.05）， which were used to fit the joint diagnosis and establish the clinical scoring model. The area under the ROC curve （AUC） of clinical scoring model was 0.777 （95%CI 0.703-0.853）， the diagnostic cutoff value was 1.365， the sensitivity was 0.829 and the specificity was 0.604， respectively. The internal validation results showed that the model had high consistency. Conclusion A clinical scoring model for predicting moderate and severe RSV infection is established， which has certain accuracy.

【Key words】 Infant； Respiratory syncytial virus； Infection； Moderate to severe； Prediction model

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種嚴重威脅嬰幼兒生命健康的病原體，幾乎所有兒童在2歲之前都曾有過RSV感染［1］。RSV感染是全球嬰幼兒呼吸道疾病和死亡的主要原因之一，每年可導致約320萬患兒住院［2-3］。在亞洲及非洲發展中國家中，RSV是嬰幼兒重癥肺炎的首要病原體，其占比可高達31%［4］。在我國，RSV感染所致的急性下呼吸道感染發病率為（18.7～50.8）/1 000，占5歲以下兒童呼吸道感染的 43%［2］。在新生兒時期RSV感染后的病死率為2.3%～6.7%，在部分地區1～4歲幼兒感染RSV的病死率可達到1.6%［5］。目前，國外已有針對RSV感染病情預測的研究，但由于人群差異，這些研究結論并不能契合國內情況，本研究通過回顧性收集嬰幼兒RSV感染病例資料，進行分析和篩選，構建一個能夠早期識別中-重度感染的預測模型，旨在為診治嬰幼兒RSV感染、臨床決策提供參考依據。

對象與方法

一、研究對象

本研究采用回顧性隊列研究方法，納入2020年9月1日至2021年3月31日期間義烏市婦幼保健院普兒科收治的確診為RSV感染患兒。病例納入標準：①年齡0～5歲；②確診為RSV感染。排除標準：①合并肺結核；②合并支氣管異物；

③合并先天性畸形（如肺動脈吊帶、氣道畸形）；④存在先天性肺部疾病；⑤不能提供詳實數據等。根據上述標準，共納入399例RSV患兒，隨機分為建模組或驗證組，其中3/4為建模組（299例），1/4為驗證組（100例）。本研究符合醫學倫理學標準，研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準（批件號：A000061），因本研究為回顧性研究，獲豁免知情同意書。

二、標本采集方法及病情嚴重度判定

1. RSV檢測

用經消毒的長棉簽以靈敏而輕柔的動作擦拭患兒兩側腭弓和咽或者扁桃體，取其上的分泌物置于培養管內，所有患兒的標本均在采集后6 h內送檢，采用直接免疫熒光法（DFA）檢測，檢測試劑盒購于杭州創新生物檢控技術有限公司。病情嚴重度判定：采用2020年版《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預防專家共識》中的RSV感染病情嚴重度分級標準，分為中-重度感染和輕度感染。

2. 數據收集

從電子病歷信息系統收集患兒的以下數據：①一般資料，包括年齡、性別、體重等；②入院時疾病相關信息，包括發熱時間、咳嗽情況、伴隨癥狀等；③入院后首次實驗室檢查結果，包括血常規、RSV檢測結果等；④結局指標判定結果及某些可能相關的數據，包括出生體重、孕產次、是否早產、喂養史等。

三、統計學處理

所有統計分析采用基于R語言的 Empower Stats 軟件完成。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料，以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。為了方便臨床應用及分析要求，綜合臨床實際情況采用曲線擬合的方式利用診斷閾值將計量資料轉換為分類資料。采用多因素Logistic向前逐步回歸分析逐步篩選RSV中-重度感染的危險因素，并根據多因素分析結果構建RSV患兒中-重度感染的預測模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估模型效應。P < 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、建模組中的RSV輕度感染患兒與RSV中-重度感染患兒一般資料比較

本研究最終納入建模299例RSV感染患兒（建模組），判定為中-重度感染48例、輕度感染251例。中-重度感染患兒與輕度感染患兒的體重、母親是否初次懷孕、初次生產、是否有母乳喂養、是否擁有兄弟姐妹、是否咳嗽、是否喘息等比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）；而年齡、性別、體溫、是否發熱等比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表1。

二、建模組中的RSV輕度感染患兒與中-重度感染患兒血常規檢測結果比較

建模組中，中-重度患兒與輕度患兒的紅細胞、紅細胞分布寬度、紅細胞壓積、平均血紅蛋白量、血紅蛋白比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）；而其他項目比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表2。

三、模型建立

為了方便臨床應用，將上述結果中比較差異具有統計學意義的計量資料轉換為分類資料。根據ROC診斷試驗評估的方法確定診斷閾值，然后依據診斷閾值將計量資料轉換為分類資料，見表3。采用Logistic回歸分析上述可能是患兒中-重度RSV感染的危險因素，采用向前法逐步評估指標

診斷預測效能影響指數，同時剔除混雜因子。最終納入5個變量作為危險因素，建立預測模型，見表4，擬合回歸方程為log［p/（1-p）］ = -1.439-1.339×體重+1.596×喂養史+1.056×是否喘息+1.280×紅細胞分布寬度-1.038×紅細胞壓積。

四、臨床評分表制作

為了該診斷預測模型方便臨床使用，對上述預測因子的偏回歸系數調整后取整，并制作臨床評分表。見表5。對臨床評分進行ROC 診斷試驗評估，采用內部驗證法，并繪制ROC曲線，如圖1所示，其對應的ROC參數見表6。在建模人群中，臨床評分的ROC 曲線下面積為0.778，以得分>

1.5作為RSV感染結局診斷閾值，此時預測的靈敏度、特異度分別為0.829、0.604；在驗證人群中，臨床評分的ROC 曲線下面積為0.769，以得分>1.5作為RSV感染結局診斷閾值，此時預測的靈敏度、特異度分別為0.665、0.750，兩組人群的ROC 曲線下面積比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

討 論

嬰幼兒在RSV感染后病情輕重方面一直是兒科醫師關注的熱點，這在基層醫療中尤為突出。本研究通過分析基層婦幼專科醫院的RSV感染患兒相關臨床及實驗室資料，建立了RSV中-重度感染的預測模型，并構建了臨床評分表。通過該臨床預測評分表，能夠在患兒感染后對不同個體及時進行風險評估及病情預測，可針對風險程度不同的患兒分別處理，對風險較高的患兒以留院觀察、住院治療等早期積極治療為主，對于風險較低的患兒以接種疫苗、門診治療等預防管理為主。

患兒在RSV感染后病情輕重程度不一，影響因素眾多。本研究通過單因素分析，發現較多臨床指標與RSV感染病情相關，多因素分析結果顯示體重、喂養史、喘息情況、血常規部分指標是RSV患兒中-重度感染的危險因素。體重是與RSV感染相關研究最多的因素之一。Shi 等［6］在對RSV感染后結局的薈萃分析中指出，體重越低的患兒RSV感染后出現不良結局的風險越大。Cai等［7］的研究也顯示，低體重是RSV感染后不良結局的獨立危險因素（OR=6.77，95%CI

1.28～35.71）。出生后的喂養情況也是影響患兒RSV感染的重要因素，通常認為母乳喂養或者含母乳喂養較人工喂養具有保護性，國外有研究證明人初乳對輪狀病毒和RSV具有內在抗病毒活性的保護作用［8］。Jang等［9］在隨機對照試驗中發現，母乳喂養組在RSV感染后需要氧療的程度低于非母乳喂養組，而且可以降低進入ICU的風險。喘息作為RSV感染后最為常見的癥狀之一，國外一項薈萃分析表明，RSV感染后毛細支氣管炎更容易出現復發性喘息（OR=4.11，95%CI 2.24～7.56），也是RSV感染后重癥的危險因素，與本研究結論相似［10］。在免疫學層面， RSV 感染期間，IFN-γ 抗病毒免疫力的減弱會導致部分易感兒童在感染 RSV 后出現氣道高反應性，從而導致喘息可能性增加［11］。血常規指標與RSV的相關性則少有文獻提及，Habibi等［12］在研究中指出RSV暴露時的黏膜中性粒細胞性炎癥增強了易感性，因此認為血常規變化可能在一定程度上具有預測RSV感染能力。本研究中血常規的一些指標表現出較好的預測效能。

除了本研究中納入預測模型的相關指標外，仍有許多指標或者影響因素對RSV感染后具有預測效能，如季節、居住環境、某些生化指標等［13-14］。但由于其中部分指標不是基層醫療機構常規檢查項目，有些指標評估存在較大主觀偏倚，不利于一線醫護人員短時間內完成評估，故本研究未將這些變量納入統計分析。

在國內外也有關于RSV感染的預測模型開發研究，Blanken等［15］開發了針對早產兒RSV感染的一項預測工具。也有學者采用流感病毒感染情況建立RSV感染預測的時間序列模型［16］。還有學者納入了10個預測因子建立RSV感染預后的預測模型［17］。Tso等［18］建立的RSV感染預測模型具有較高的甄別能力，其AUC為0.919，靈敏度為0.802，特異度為0.876，該預測模型中體重也表現出較強的預測效能，但該模型僅預測是否RSV感染，對感染病情發展并沒有預測作用。國內目前對于RSV感染危險因素的單因素分析研究較多，但針對RSV感染后病情輕重的預測模型研究則非常少。這些預測模型對于基層臨床的應用頗為復雜而受到限制，在人群使用性方面也存在一定局限性。本研究基于我國國情及一線基層醫療工作者經驗，結合臨床及國內外的相關預測模型，利用基層兒科患者的資料，建立了RSV感染患兒結局的預測模型，納入常見病史資料及普遍開展的血常規資料，簡化為臨床評分便于臨床應用。本研究所構建模型的AUC為0.778，預測效能尚可，但研究受制于研究時長和疫情期間的影響，能收集到完整臨床資料的樣本量較少。在新型冠狀病毒大流行期間，采用疫情減緩措施如戴口罩、保持社交距離和停課后，冬季兒童RSV感染的發生率明顯降低［19-20］。韓國學者在2021—2022年期間對RSV流行病學觀測中也證實，在疫情防控期間RSV的流行性明顯下降，僅為預測值的17.6%［21］。另外本研究采用回顧性研究，部分數據存在主觀因素的干擾，可能存在偏倚，血常規結果可能并不能反映患者當時的情況，因為這些可能滯后于臨床已采取的干預處理。所以本研究統一選取了首次實驗室檢查的結果，以盡量避免樣本選擇偏倚。在樣本量不大的情況，僅僅采用了內部驗證的方式，缺少研究結論的外推性，這將在下一步研究中加以改進。

綜上所述，體重、喂養史、喘息表現、紅細胞分布寬度、紅細胞壓積是患兒RSV中-重度感染的影響因素。依此建立的臨床預測模型具有較好的預測效能，準確率較高，簡化的臨床評分應用便捷。這將為防治患兒RSV感染的不良結局、為基層臨床醫師做出關鍵的臨床決策提供參考，但仍需擴大樣本量和采用多中心樣本，納入更多的因素糾正偏倚，以提高模型的適用范圍和準確性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-03-15）

（本文編輯：林燕薇）