壞疽性膿皮病合并多發性骨髓瘤1例

張思敏，亓發芝,2

（1.上海市老年醫學中心 整形外科，上海，201104；2.復旦大學附屬中山醫院 整形外科，上海，200032）

壞疽性膿皮病（pyoderma gangrenosum，PG）是一種罕見的、非感染性、嗜中性自身免疫性皮膚病，皮損表現為炎性無菌性丘疹、水皰、膿皰、結節，迅速進展為中心性壞死形成潛行性潰瘍，邊緣呈紅暈，常伴有發熱及局部疼痛。因該疾病缺乏診斷金標準，臨床上容易與慢性難愈合潰混淆，因誤診缺乏有效治療并不少見。該疾病尚無明確的治療指南，清創術存在一定爭議。同時，50-60%患者合并自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病，如炎癥性腸病、類風濕性關節炎、血液系統疾病及惡性腫瘤等，治療難度大[1]。本文報道一例壞疽性膿皮病合并多發性骨髓瘤患者，意在提高整形外科醫師對壞疽性膿皮病臨床特征及治療思路的認識，以利于早期診斷。

1 臨床資料

患者，男，67歲。因“背部巨大潰瘍伴疼痛10月”于2022年8月收入復旦大學附屬中山醫院整形外科。10月前，背部開始出現一處米粒樣大小暗紅色丘疹，伴瘙癢及觸痛，不伴發熱。隨后逐漸增大至雞蛋樣大小膿皰并破潰，當地醫院予局部換藥、抗感染治療后無明顯好轉。2月前，于當地醫院行皮膚活檢術，病理提示：表皮過度角化，上皮不規則增生，真皮層淋巴細胞、漿細胞、少數嗜酸性粒細胞浸潤，間質小血管增生。遂進一步于當地醫院行膿腫切開引流術，術后愈合不良，切口皮膚紅腫、破潰形成潰瘍，伴大量膿臭性分泌物。為進一步診治來我科。既往史：2019年12月右側胸壁蜂窩織炎，切開引流術聯合抗感染后治愈；2021年7月農藥噴灑作業發生農藥中毒，搶救及對癥支持治療后好轉；2022年3月右側丘腦腦梗，腦梗后右側上肢無力麻木，每日口服阿司匹林腸溶片100mg。家族史無特殊。

查體：系統查體未見明顯異常。專科查體：背部可見一處巨大潰瘍，范圍約20cm×15cm，界尚清，邊緣皮膚呈紫紅色水腫，潰瘍表面及邊緣少許膿性分泌物，有明顯觸壓痛（圖1a）。

圖1 壞疽性膿皮病患者背部創面變化

入院時完善實驗室檢查，血常規：紅細胞3.52×1012/L，血紅蛋白112g/L，白細胞4.58×109/L。生化指標：白蛋白39g/L，高敏感C反應蛋白1.7mg/L，紅細胞沉降率24mm/H，降鈣素原0.05ng/ml，葡萄糖6.9mmol/L，糖化血紅蛋白5.7%。免疫學指標：自身抗體均陰性，免疫球蛋白G 6.30g/L，免疫球蛋白A 13.24g/L，總補體測定49.8IU/mL。創面分泌物微生物培養：糞腸球菌、奇異變形桿菌陽性。

患者分別于2022年8月22日、8月29日行清創術聯合創面封閉負壓引流術（vacuum sealing drainage，VSD）。術后病理示：表皮輕度增生，真皮層見大量急慢性炎癥細胞浸潤，伴血管擴張充血，考慮炎癥性病變。術后1周打開VSD，見創面基底部有黃白色失活組織及少許膿性滲出液，創緣皮膚呈紫紅色水腫。再次于2022年9月5日行清創術聯合VSD。術后病理示：表皮破潰，表面炎性壞死及肉芽組織形成，真皮及皮下層脂肪組織間見大量急慢性炎癥細胞浸潤伴膿腫形成。術后1周打開VSD，見創面基底部肉芽組織紅潤，創緣紅腫，未見膿液（圖1b）。進一步于2022年9月12日行VSD聯合刃厚皮片移植術。術后1周打開VSD，見皮片存活良好，皮片及周圍未見紅腫感染。術后2周拆線時，見創緣縫線處紅腫，按壓可見少許膿液（圖1c）。隔天換藥，予匯涵術泰沖洗聯合硫酸阿米卡星溶液濕敷，直至植皮后1月膿液減少緩慢（圖1-d）。遂進一步完善檢查，多次創面分泌物微生物培養陰性。下一代測序技術（Next-Generation Sequencing，NGS）結果陰性。Xpert MTB/RIF、結核感染T細胞斑點試驗陰性。血清免疫固定電泳陽性，IgA-kappa型，M蛋白濃度7.6g/L（圖2）。血清游離kappa輕鏈85.1mg/L（正常值6.7-22.4mg/L），游離lamda輕鏈12.2mg/L（正常值8.3-27.0mg/L），游離輕鏈比值6.975（正常值0.310-1.560）。綜合感染科、皮膚科、血液科多學科會診評估，不排除不典型分枝桿菌感染、血液系統疾病可能，建議行骨髓穿刺明確診斷，患者及家屬拒絕有創檢查，要求保守治療。繼續加強換藥，予匯涵術泰沖洗、新霉素氧化鋅糊外敷、硫酸新霉素溶液濕敷，直至植皮后2月，創緣逐漸上皮化，膿液無明顯減少（圖1e）。

圖2 血清免疫固定電泳陽性IgA-kappa型

為明確血液系統疾病診斷，與患者及家屬充分溝通取得同意后行骨穿。骨髓涂片Wright-Giemsa染色：粒、紅、巨三系增生活躍，形態未見明顯異常。漿細胞比例升高占8%，體積增大，有核周暈，胞漿內空泡增多（圖3）。外周血涂片分類正常。骨髓病理（圖4）：造血組織與脂肪組織比約占30%，巨、紅、粒三系細胞形態、分布、數目未見異常，漿細胞數目稍增多，約占骨髓有核細胞4%，呈灶性分布，增生漿細胞CD138陽性，限制性表達輕鏈Kappa，為漿細胞克隆性增生，符合多發性骨髓瘤。

圖3 骨髓涂片Wright-Giemsa染色（1000X）

圖4 骨髓病理（比例尺：100μm）

請皮膚科、病理科對3次清創術標本蘇木精-伊紅（hematoxylin-Eosin，HE）染色重新閱片：表皮輕度增生、角化不全、棘層肥厚，淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，真皮層內局灶鱗狀上皮瘤樣增生，伴間質血管炎，符合壞疽性膿皮病（圖5）。

圖5 清創術標本HE染色（比例尺：100μm）

綜上所述，患者最終確診為壞疽性膿皮病合并多發性骨髓瘤。遂于2022年11月16日起口服沙利度胺片（每片25mg 每次3片 每晚1片）、雷公藤多苷片（每片10mg 每次3片 每日2次）、阿司匹林腸溶片（每片50mg 每次1片 每日1次），連續治療1周后，植皮區邊緣皮損紅腫減輕、膿液減少。加用醋酸潑尼松片（每片5mg 每次3片 每日2次）、鈣片（每次1片 每日1次）、氯化鉀緩釋片（每片0.5mg 每次1片 每日2次），連續治療3周后，皮損紅腫完全消退、無明顯膿液，瘢痕形成（圖1f）。潑尼松逐漸減量至停用后，皮損未再復發。

2 討論

非典型創面（atypical wounds）約占慢性創面的20%，指不能歸類至典型創面（動/靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足）的慢性創面，由炎癥、感染、血管炎、腫瘤、藥物、遺傳異常等多種原因引起[2,3]。臨床上出現以下情況需高度懷疑非典型創面：創面表現與部位異常，出現與創面大小不成比例的疼痛，規范治療4-12周創面未愈[2]。壞疽性膿皮病是一種少見、慢性、反復發作、以局部壞死性皮損為主要臨床表現的炎癥性非典型創面。據統計，歐美國家壞疽性膿皮病的發病率僅3-10/1000000[4]，我國目前尚無確切統計數據。壞疽性膿皮病好發于50歲以上人群，男女比例約為1:3[5]。好發部位為下肢（85.7%）、臀部及軀干[6,7]。壞疽性膿皮病的診斷一般是排除性診斷，容易與其他的非典型創面混淆造成誤診，進行無效的抗感染治療及清創術，患者得不到有效治療而導致死亡率升高，亟須受到整形外科醫師更多的關注。

根據不同的臨床表現，壞疽性膿皮病的分型包括：潰瘍型、大皰型、膿皰型、增殖型[1,8]。壞疽性膿皮病一般為單一亞型發病，極少見2種或2種以上亞型同時發生[9]。不同亞型可根據臨床表現鑒別：（1）潰瘍型PG最為典型，約占PG患者的85%，可發生于全身各個部位，以四肢多見，起初表現為小紅斑、紫色丘疹或膿皰，伴明顯疼痛，迅速演變為紫黑色潰瘍或壞死性斑塊，底部有壞死滲出，邊緣隆起或潛行性破壞，周圍水腫性紅暈，愈合后形成篩網狀萎縮性瘢痕。（2）大皰型PG較潰瘍型少見，好發于面部及手臂，以手背多見，表現為充滿液體的水皰或血皰或一大群水皰融合，伴明顯疼痛，70%的大皰型PG合并血液系統腫瘤[10]。（3）膿皰型PG罕見，好發于四肢伸肌皮膚表面及軀干，發生在潰瘍型PG之前，表現為面積不大的疼痛性膿皰。（4）增殖型PG罕見，又稱淺表肉芽腫型，好發于軀干，表現為單一或多個丘疹、結節、淺表潰瘍，相對無痛，進展緩慢，存在自愈可能，愈合后不留瘢痕，一般不合并系統性疾病。本例患者符合潰瘍型PG。

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，漿細胞在骨髓中異常增殖并產生大量單克隆免疫球蛋白及其多肽鏈亞片段，這些異常的免疫球蛋白即M蛋白（monoclonal protein），導致無法治愈的組織與器官損傷。據統計，MM全球年新發病例約17.6萬例，年死亡病例約11.7例[11]；我國的發病率僅1/100000[12]。MM好發于中老年人，中位發病年齡為69歲[13]。臨床表現為貧血、腎功能不全、溶骨性破壞、高鈣血癥、高丙種球蛋白血癥、皮膚損害等。其中，皮膚損害較為少見，包括特異性和非特異性皮損，特異性皮損為皮膚黏膜的髓外漿細胞瘤、MM直接浸潤所致的皮膚腫瘤；非特異性皮損為異常蛋白（淀粉樣變、冷球蛋白血癥）、貧血、內臟器官浸潤引起的皮膚改變，其中以淀粉樣變最常見[14,15]。MM出現特異性皮損很少見，一旦出現，往往提示患者已經進入疾病晚期。

壞疽性膿皮病常與血液系統腫瘤并發，如骨髓異常增生綜合征、多發性骨髓瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病等[16-19]。PG合并MM患者早期MM的癥狀可不顯著，并且MM臨床癥狀復雜多樣，容易漏診及誤診。此例患者系完善血清免疫固定電泳發現異常M條帶、檢測發現血清游離輕鏈濃度升高，進一步進行骨髓穿刺病理明確MM診斷。血清免疫固定電泳是目前檢測M蛋白最常用的手段，對MM的診斷、分型具有重要價值，僅僅依靠免疫固定電泳對MM篩查有一定的漏診率，結合血清游離輕鏈檢測減少漏診率、縮短診斷時間[20]。對懷疑PG者整形外科醫生應重視完善血清免疫固定電泳及血清游離輕鏈。

PG的治療包括全身治療和局部治療。全身治療包括糖皮質激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、新型生物制劑。糖皮質激素為首選，免疫抑制劑和丙種球蛋白可作為輔助治療手段，TNF-alpha抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17抑制劑、IL-12/23抑制劑等新型生物制劑為常規治療無效者提供可能[21]。局部治療除了局部應用糖皮質激素、免疫抑制劑及生長因子之外，創面繼發感染者也需應用抗生素。適度清創和適時植皮存在一定爭議，祛除痂皮、壞死組織并沖洗創面可為創面愈合創造條件，但過度清創可能造成潰瘍范圍進一步擴大[22]。待炎癥控制后，缺損較大者可采用植皮封閉創面[23]。整形外科醫師應重視非典型創面PG的早期識別、診斷及與慢性難愈合潰瘍鑒別。