子宮內(nèi)膜漿液性癌與高級別癌的預(yù)后生存比較（附70例臨床分析）

呂東陽，吳曦，張國楠

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科； 610041成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 婦科腫瘤中心

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位于中國女性生殖系統(tǒng)腫瘤第2位［1］，傳統(tǒng)的EC分型包括bokhman分型［2］和2014年WHO女性生殖器官腫瘤分類（以下簡稱WHO分型），目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。I型EC是雌激素敏感型，預(yù)后良好，這種類型出現(xiàn)在肥胖、高血脂和有高雌激素癥狀的女性中［2］。II型EC約占EC的20%，包括高級別子宮內(nèi)膜樣癌［grade 3 endometrioid carcinoma，G3EC（據(jù)WHO分級又稱低分化子宮內(nèi)膜樣癌）］及一些非子宮內(nèi)膜樣組織腫瘤，如子宮內(nèi)膜漿液性癌（uterine serous carcinoma，USC）和透明細(xì)胞癌。II型EC通常是高級別腫瘤，整體預(yù)后差，與雌激素刺激的相關(guān)性不明顯［2-3］，其中G3EC同時具有I型和II型EC的特征，關(guān)于G3EC應(yīng)該被歸類為I型還是II型EC目前學(xué)界尚有爭論［4］。USC是一種具有侵襲行為的EC，傾向于早期擴(kuò)散到子宮外，僅占新發(fā)EC病例的10%，但卻占該病死亡病例的40%［5］。關(guān)于USC和G3EC患者的生存結(jié)局，先前對這些組織類型之間的比較研究存在爭議。既往有相關(guān)研究顯示兩種類型EC的預(yù)后沒有顯著差異［6］，而另有研究則表明，與G3EC相比，USC與不良預(yù)后相關(guān)［7-8］。本研究的主要目的是比較兩種組織學(xué)亞型高級別EC患者術(shù)后的總生存率（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）。次要目的是評估兩種EC的預(yù)后因素，以預(yù)測其生存結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧分析2012年7月至2018年1月于四川省腫瘤醫(yī)院初次接受治療的70例I～I(xiàn)V期USC和G3EC患者的臨床病理資料，納入及排除標(biāo)準(zhǔn): （1）經(jīng)組織病理學(xué)診斷為USC或G3EC，且初次接受治療的患者；（2）由 2位及以上高年資婦科腫瘤醫(yī)師行雙合診及三合診檢查，并結(jié)合包括CT、PET-CT及MRI在內(nèi)的影像學(xué)及組織病理學(xué)，按FIGO標(biāo)準(zhǔn)分期為 I～I(xiàn)Vb期；（3）年齡 18～75歲；（4）所有入組患者均根據(jù)修訂的2018年FIGO外科分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再分期。術(shù)后輔助放療或輔助化療用于具有中高風(fēng)險(xiǎn)因素的病例［9-10］，由臨床醫(yī)師判斷及患者共同決定；（5）排除隨訪資料不完善的患者；（6）無其他惡性腫瘤病史；（7）無血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、器官功能障礙、急慢性感染。

1.2 術(shù)后輔助治療方法

EC術(shù)后放射治療方式包括腔內(nèi)放療及體外照射，體外照射使用直線加速器，放療技術(shù)采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療，處方劑量 45～50 Gy，分割劑量1.8～2.0 Gy/F，療程 5～6 周；腔內(nèi)放療主要用于陰道殘端和部分陰道上段的照射，使用陰道卵圓形或陰道柱形施源器完成，單獨(dú)應(yīng)用時，處方劑量為6～7 Gy/3～5次，若腔內(nèi)近距離治療聯(lián)合體外照射應(yīng)用時處方劑量為4～6 Gy/2～3次。化療包括3到6個周期的以鉑類為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案。所有患者均未在手術(shù)前接受化療或放療。

1.3 隨訪

隨訪以門診隨訪和電話隨訪為主，部分患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受檢查則以電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、胸片或胸部 CT、盆腔彩超或盆腔MRI檢查，隨訪終點(diǎn)為5年。OS定義為從手術(shù)日期開始，直到最后一次隨訪或死亡的時間。PFS定義為從手術(shù)日期開始到影像學(xué)或組織病理學(xué)診斷復(fù)發(fā)或最后一次隨訪的時間。區(qū)域復(fù)發(fā)定義為陰道或陰道旁組織及盆腔或主動脈旁淋巴結(jié)腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為在這些區(qū)域以外的任何其他位置出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。對于通過組織學(xué)檢查診斷的復(fù)發(fā)，進(jìn)行婦科檢查或組織學(xué)活檢操作日期用作治療失敗日期。通過影像學(xué)資料診斷的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)日期設(shè)定為相應(yīng)影像學(xué)檢查出具診斷報(bào)告的日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)比較分組變量均值，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)比較各組分類變量之間的頻率分布，如果最小期望頻率小于5，則使用Yates檢驗(yàn)，如果最小期望頻率小于1則使用Fisher精確檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法對分類變量進(jìn)行生存分析，組間生存率比較采用 Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

共納入70例患者，G3EC 39例，USC 31例。結(jié)合病史、發(fā)病經(jīng)過及病理學(xué)免疫組化分型排除高分化癌、中分化癌、肉瘤、混合型癌、腸癌轉(zhuǎn)移、卵巢癌局部擴(kuò)散的患者。

病例資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和組織學(xué)亞型分布見表1，所有患者均進(jìn)行了全子宮切除術(shù)為基礎(chǔ)的外科分期手術(shù)。患者的中位年齡54歲（39～75歲）。截止隨訪時間，G3EC組有33例存活，6例死亡，USC組有17例存活，14例死亡，無失訪。中位隨訪時間60.00個月，最短隨訪時間5.03個月，最長隨訪時間60.00個月。

表1 按組織學(xué)類型分類的入組患者臨床特征Table 1.Clinical Features of Enrolled Patients Classified by Histological Type

按組織學(xué)類型分類的治療方式和術(shù)后病理學(xué)特征如表2所示。兩組患者初始治療選擇方式存在差異，兩組患者獲得滿意腫瘤減瘤術(shù)的構(gòu)成比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（100% vs 87.1%，P = 0.073）。與G3EC患者相比，USC患者腫瘤原發(fā)灶更容易出現(xiàn)宮頸間質(zhì)浸潤（41.9% vs 17.9%，P = 0.027）和局部擴(kuò)散（54.8% vs 30.8%，P = 0.042），兩組患者在淋巴脈管浸潤率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未查見腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)2018 FIGO子宮體癌分期，本研究納入I期USC患者13例（41.9%），I期G3EC患者23例（59%），III～I(xiàn)V期USC患者共15例（48.4%），III～I(xiàn)V期G3EC患者共13例（33.3%）。

表2 治療方式和術(shù)后病理特征Table 2.Treatment Methods and Postoperative Pathological Features

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2.2 預(yù)后及影響因素分析

由表3可見，本研究中G3EC患者的5年生存率與USC患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84.6% vs 54.8%，P = 0.006）；兩組患者的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.3% vs 35.5%，P = 0.011），且USC患者的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與G3EC患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.8% vs 5.1%，P = 0.035）。

表3 生存率和復(fù)發(fā)模式Table 3.Survival and Recurrence

根據(jù)組織學(xué)類型分組，PFS和OS結(jié)局的Kaplan-Meier生存曲線分別如圖1、2所示。PFS和OS的單變量和多變量Cox回歸模型分別總結(jié)于表4、5。單因素分析顯示，病理類型為USC、腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性、原發(fā)灶超出子宮體、未實(shí)施滿意減瘤手術(shù)、中晚期腫瘤是患者PFS和OS的不良預(yù)后因素，獲得滿意減瘤手術(shù)是患者PFS和OS的保護(hù)性預(yù)后因素。多因素分析顯示，原發(fā)灶超出子宮體是患者PFS的不良預(yù)后因素，腹水細(xì)胞學(xué)陽性、原發(fā)灶超出子宮體是患者OS的不良預(yù)后因素。綜合OS和PFS的單因素和多因素分析，原發(fā)灶超出子宮體這一因素是兩組患者生存的獨(dú)立不良預(yù)后因素。

圖1 PFS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1.Kaplan-Meier Survival Curves of Progression-Free Survival

圖2 OS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2.Kaplan-Meier Survival Curves of Overall Survival

表4 PFS的單因素及多因素COX回歸分析Table 4.Univariate and Multivariate COX Regression Analysis of Factors Affecting PFS

表5 OS的單因素及多因素COX回歸分析Table 5.Univariate and Multivariate COX Regression Analysis of Factors Affecting OS

3 討 論

目前USC和G3EC仍被歸類為II類EC，II類EC通常是高級別EC，其惡性程度高，預(yù)后較差，與雌激素刺激沒有明確的關(guān)聯(lián)。盡管高級別EC較少見，約占新發(fā)EC病例的25%，但此類疾病每年導(dǎo)致近75%的EC患者死亡［7-8］。雖然USC只占EC病例不到10%，但它占腫瘤復(fù)發(fā)和死亡病例的約50%［11］。國外對USC和G3EC的比較研究開展較早，而國內(nèi)在這方面的研究尚不多，且主要集中在病理特征、免疫組化方面。本研究通過對31例USC患者和39例G3EC患者的臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，希望為今后USC和G3EC的臨床治療提供思路。

本研究結(jié)果顯示，USC組患者的PFS與OS較G3EC組患者均顯著降低，與Hamilton等［7］、Boruta等［12］、McGunigal等［13］和Cirisano等［14］的發(fā)現(xiàn)相似，但與Prueksaritanond等［6］、Soslow等［15］和Alektiar等［16］研究結(jié)果不同。其原因可能是Prueksaritanond等和Soslow等先前研究采用舊版分期且隨訪截止時間多為2年，而Alektiar等則是將早期的USC患者與早期的G3EC患者進(jìn)行比較，未能發(fā)現(xiàn)兩組患者PFS或OS的差異。本研究隨訪截止時間設(shè)置為5年供判斷遠(yuǎn)期療效，且本研究中不同分期的USC和G3EC患者均觀察到更多的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移病例。目前USC和G3EC仍一同歸類于高級別EC，本研究結(jié)果支持USC患者較G3EC患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后更差。

國內(nèi)學(xué)者報(bào)道II型EC患者發(fā)病年齡平均約為53歲［17-18］，本研究中USC組患者的平均發(fā)病年齡為（56.7±8.5）歲，G3EC組患者平均發(fā)病年齡為（55.0±8.5）歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。而肥胖、糖尿病、高血壓均可引起內(nèi)源性雌激素水平持續(xù)增高進(jìn)而導(dǎo)致EC的發(fā)生及發(fā)展，因此并稱為EC三聯(lián)征。本研究中兩組患者BMI指數(shù)分布相差不大，且高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病發(fā)病率相似，提示在此三項(xiàng)EC發(fā)病高危因素的病因相關(guān)性方面G3EC和USC差異不大，更支持G3EC歸類為II型EC。

單因素分析顯示，病理類型為USC、腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性、原發(fā)灶超出子宮體、中晚期腫瘤是影響患者 PFS 及 OS 的不良預(yù)后因素，實(shí)施滿意減瘤手術(shù)是影響患者 PFS 及 OS的保護(hù)性預(yù)后因素，與Carin等［19］與Zhong等［20］的研究結(jié)果相似。本研究中多因素分析顯示，腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)；雖然腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果并不參與病理分期，但研究表明它是患者預(yù)后不良的因素之一［21-22］，USC細(xì)胞相比子宮內(nèi)膜樣癌細(xì)胞更傾向于以簇狀形式脫落［23］，且USC與子宮內(nèi)膜樣癌具有不同的分子特征：子宮內(nèi)膜樣癌與腫瘤抑制基因PTEN失活、β-連環(huán)蛋白和KRAS基因突變、DNA錯配修復(fù)缺陷有關(guān)，而USC與P53突變、EGFR及HER2NEU過表達(dá)有關(guān)［24-26］，提示在基因?qū)用鎁SC與子宮內(nèi)膜樣癌相比即存在異質(zhì)性，這可能是USC患者更傾向于發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的原因之一，本研究中入組病例地域分散廣、時間跨度大，暫未納入患者基因檢測結(jié)果，在以后的研究中有待進(jìn)一步補(bǔ)充研究。

多因素分析顯示組織學(xué)類型與PFS、OS無顯著相關(guān)性，提示排除混雜因素后尚有其余因素影響USC、G3EC患者預(yù)后。據(jù)報(bào)道，G3EC患者的OS受到分期、淋巴管腔侵犯和肌層侵犯深度的負(fù)面影響，而USC患者中這些變量未被發(fā)現(xiàn)是OS的顯著預(yù)測因子，僅種族因素被發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。

綜合PFS和OS的COX回歸多因素分析，原發(fā)灶超出子宮體是兩組患者PFS和OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素，解釋可能是腫瘤超出子宮體這一不良預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因素在臨床上代表著腫瘤進(jìn)展、開始向周圍組織浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)行初始分期手術(shù)更難達(dá)到R0根治性切除，推測難以達(dá)到滿意減瘤手術(shù)可能是USC患者預(yù)后差于G3EC患者的原因之一，結(jié)果與Prueksaritanond等［6］的結(jié)論一致。但本研究中所有患者初始均行分期手術(shù)治療，兩組患者獲得滿意減瘤手術(shù)構(gòu)成比有差異但不顯著，推測原因可能是本研究樣本量不足且未納入實(shí)施二次減瘤手術(shù)患者， 有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究證明。

本研究存在一定局限性: 本研究為單中心研究，納入生存分析的群體規(guī)模有限，存在選擇偏倚；其次，本研究為回顧性研究，可能存在一些回憶偏倚；第三，術(shù)后病理分期等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)之間的差異可能會影響生存結(jié)果。

綜上所述，相較于G3EC患者而言，USC患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、總體預(yù)后更差，其中初始分期手術(shù)治療減瘤不滿意與USC患者較差的預(yù)后有關(guān)，而腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性及原發(fā)灶超出子宮體是USC患者與G3EC患者預(yù)后不良的相關(guān)因素，臨床上對存在相應(yīng)特征的患者更應(yīng)引起重視，應(yīng)當(dāng)制定合適的初次治療及輔助治療方案以期改善預(yù)后。

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