糖尿病腎病患者血清腫瘤標志物水平與骨密度的相關性研究*

付彩雯，吳艷，喻荷淋，李元美

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫院 內分泌代謝病科

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus， T2DM）和骨質疏松（osteoporosis， OP）是內分泌代謝病領域的常見病和多發病［1］，隨著全球人口老齡化的加劇等原因，T2DM和OP的發病率都在呈現急劇上升趨勢［2］。糖尿病腎病（diabetic kidney disease， DKD）是T2DM的常見微血管并發癥［3］，隨著DKD病程的加重，導致鈣磷代謝紊亂及骨轉化異常，進而可能引發OP的發生［4］。且有研究顯示［5-6］，OP的嚴重程度與DKD病情呈明顯正相關關系。眾所周知，T2DM及DKD患者發生惡性腫瘤的風險明顯較健康人群增加［7-8］，但也有研究顯示在DKD患者中存在腫瘤標志物（tumor markers， TM）良性升高的情況［9］，因此我們推測DKD患者的TM指標與骨密度（bone mineral density， BMD）及OP之間可能存在相關性，但關于DKD患者TM與骨代謝指標之間的關系研究以及TM在DKD合并骨量異常患者中的意義等相關研究國內鮮有報道。因此，本研究主要探討DKD患者主要TM指標與BMD的關系及對OP的影響，為血清TM在DKD患者OP的預防和治療中提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續選擇2020年12月至2022年12月遂寧市中心醫院內分泌代謝病科收治的168例DKD患者作為研究對象。納入標準：①符合2019年《中國糖尿病腎臟疾病防治指南》中關于DKD的診斷標準［10］，即CKD是由糖尿病引起，且腎小球濾過率＜ 60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）尿白蛋白肌酐比＞ 30 mg/g持續時間＞ 3個月；②年齡＞ 18周歲；③完成BMD檢測；④臨床及實驗室資料完整。排除標準：①惡性腫瘤患者；②合并感染或急性并發癥患者；③合并可能影響骨代謝疾病患者，如甲狀腺、腎上腺、垂體、性腺等內分泌疾病及骨折、病理學骨折等；④正在服用或近3個月曾服用影響骨代謝的藥物，如鈣劑、維生素D制劑、類固醇激素、抗OP藥物等；⑤長期臥床或合并嚴重心肝腎肺等重要器官疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 由經過專門培訓的課題組成員，通過醫院病案管理系統采集研究對象入院對的基本信息及臨床資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、體重指數、收縮壓、舒張壓、吸煙飲酒情況、糖尿病病程、糖尿病家族史、疾病史（高血壓、冠心病、高脂血癥等）等。

1.2.2 實驗室指標檢測 患者空腹8～12 h后的次日清晨8∶00～9∶00采靜脈血5 mL，進行血清分離后，采用日立全自動生化分析儀（型號：Automatic Analyzer 7600）檢測空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density liptein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density liptein cholesterol， LDL-C）等血糖、血脂指標；采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀（型號：Cobas E801）測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）等血清TM指標。

1.2.3 BMD檢測 采用美國通用公司（GE Medical Systems）生產的雙能X射線骨密度儀（型號：Prodigy）對研究對象的正位腰椎（L2～L4），左側股骨頸采用雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorption，DXA）進行BMD測量。

1.2.4 OP的診斷標準 參考《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識（第三稿·2014版）》［11］中關于骨量異常及OP的分類診斷標準，根據DXA法檢測結果，BMD與同種族、同性別健康人群峰值骨量比較，BMD峰值均值在1個標準差以內為骨量正常（T≥-1.0）、低于1～2.5標準差為骨量減少（-2.5≤T ＜-1）、低于2.5標準差為OP，其中骨量減少和OP都屬于骨量異常。

1.2.5 基于TM分組 根據CEA、AFP、CA19-9和CA125等TM水平，將研究對象分為TM正常組和升高組，4個TM指標均在正常范圍判定為TM正常組，任一指標升高歸入TM升高組。正常參考值范圍：CEA ＜5 ng/mL、AFP ＜ 25 ng/mL、CA19-9 ＜ 37 U/mL、CA125 ＜35 U/mL。

1.3 統計學方法

將數據錄入Excel 2010進行分類整理后，導入SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析。所有計量資料進行正態性檢驗，對滿足正態分布的計量資料采用均數±標準差進行描述，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料采用率或百分比或構成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關性分析CEA、AFP、CA19-9、CA125與BMD之間的相關性，采用基于有序多分類的Logistic回歸模型分析TM與OP之間的關系，并計算OR及95% CI。以P ＜ 0.05作為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本情況

168例DKD患者中，男性97例（57.74%）、女性71例（42.26%）；年齡36～71歲，平均年齡（55.15±12.77）歲；平均BMI（25.04±3.99）kg/m2；平均病程（7.49±4.22）年；按照TM值分為：TM正常組58例（34.52%）、TM升高組110例（65.48%）；按照BMD分布分為：骨量正常組99例（58.93%）、骨量減少組45例（26.79%）、OP組24例（14.29%）。

2.2 DKD患者TM正常與升高組BMD指標比較

TM升高組DKD患者腰椎（L2-L4）及股骨頸BMD測量值明顯低于TM正常組DKD患者，而DKD患者的OP發生率則表現為TM升高組高于TM正常組，差異均有統計學意義（均P ＜ 0.05；表1）。

表1 TM正常及升高DKD患者骨密度指標比較Table 1.Bone Mineral Density in DKD Patients with Normal and Elevated TM

2.3 DKD患者TM水平與BMD的相關性

DKD患者血清CA19-9與腰椎（L2～L4）及股骨頸BMD呈負相關關系（r = -0.184，r = -0.191， 均P ＜ 0.05）；而CEA、AFP、CA125與BMD之間均未表現出有相關性（均P ＞ 0.05；表2）。

表2 DKD患者TM水平與骨密度的相關性Table 2.Correlation between TM Levels and Bone Mineral Density in DKD Patients

2.4 DKD患者TM水平對骨量異常的有序多分類Logistic回歸分析

以DKD患者骨量水平作為因變量（骨量正常：Y = 0，骨量減少：Y = 1，OP：Y = 2），以CEA、AFP、CA19-9、CA125作為自變量（向前逐步回歸法：α入= 0.05，α出= 0.10），并納入性別、年齡、糖尿病病程、BMI、FBG、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）作為協變量，進行有序多分類的Logistic回歸分析，結果顯示：CA19-9（OR = 2.735）、年齡（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR =1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者發生OP的獨立危險因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）則是發生OP的獨立保護因素（表3）。

表3 DKD患者TM水平與骨量異常的有序多分類Logistic回歸分析Table 3.Ordinal Multinomial Logistic Regression Analysis of TM Levels and Bone Mass Abnormalities in DKD Patients

3 討 論

DKD是糖尿病引起的慢性腎臟疾病，隨著糖尿病的病程進展有大約25%～40%的糖尿病患者會合并發生DKD［12］，DKD患者由于腎小管鈣磷重吸收能力下降等易導致骨代謝異常的發生，隨著DKD患病人數的增多，其繼發OP的發生率也在不斷上升［13］，DKD與OP之間的關系及DKD繼發OP的病因機制研究也越來越受到關注［14］。既往已有研究顯示［15］，在T2DM及DKD患者中進行TM篩查對惡性腫瘤的預防和治療具有臨床意義，但也有發現在DKD患者中TM良性升高的現象［16］，其可能與DKD的并發癥有關。因此，分析DKD患者主要TM指標與骨代謝指標之間的關系以及探討TM在DKD合并骨量異常患者中的作用，這對DKD患者進行OP篩查與預防具有重要的臨床意義。

本研究研究發現，TM升高組DKD患者的腰椎（L2～L4）及股骨頸BMD值明顯低于TM正常的DKD患者，而與此對應的DKD患者的OP發生率表現為TM升高組高于TM正常組。CEA、AFP、CA19-9和CA125是臨床最常用的TM指標，由于這4種TM具有一定的廣譜性，但其特異度不高，因此本研究將4種TM中任一指標升高作為TM異常的判定標準，研究結果提示，DKD患者血清TM水平升高對BMD及骨量存在負向影響。進一步的相關性分析顯示，DKD患者血清CA19-9水平與腰椎（L2～L4）及股骨頸的BMD值呈負相關關系，而CEA、AFP、CA125與BMD之間的相關性尚未顯示有統計學意義。DKD患者持續的高血糖狀態會加劇纖維結締組織或脂肪細胞替代胰腺組織中正常細胞的進程，進一步加速細胞變性壞死，導致大量的CA199釋放入血。故對DKD患者早期檢測TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）對惡性腫瘤的篩查十分必要［17］，但對于單個TM指標升高或輕度升高時，尤其是CA19-9單獨輕度升高時，還應當警惕繼發OP的風險。

本研究進一步采用有序多分類Logistic回歸模型分析TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）對DKD患者骨量異常的影響，在回歸模型中，納入了一般人口學資料及血脂、血糖指標作為協變量進行校正，排除了上述混雜因素的影響后，可以提供TM對OP的因果關聯的參考。結果顯示，CA19-9（OR = 2.735）是DKD患者發生OP的獨立危險因素。同時還發現年齡（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR = 1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者發生OP的獨立危險因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）則是保護因素。結果也進一步證實了CA19-9升高對DKD患者BMD及繼發OP的影響。CA19-9作為胃腸道腫瘤的常用TM指標，尤其是在胰腺癌患者中其靈敏度和特異度均較高，但CA19-9也并非特異性TM，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病患者中也會升高［18］。CA19-9對DKD患者繼發OP的關聯關系可能與兩者相似的病理生理基礎有關，包括體內的胰島素抵抗及氧化應激反應等有關［19-20］。

綜上所述，DKD患者中TM的升高可能與BMD降低相關，TM升高組患者的OP發生率更高，CA19-9升高可能是預測DKD患者OP發生的獨立危險因素。但由于本研究屬于單中心橫斷面研究且樣本量有限，還需要多中心、前瞻性、大樣本隊列研究進一步探討TM對OP的預測價值及相關機制。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網（CNKI）科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。