同時性三重原發癌合并胃間質瘤1例*

王鑫，俞凱杰，詹鎮潤，趙紅

046000 山西 長治，長治醫學院附屬和平醫院 呼吸與危重癥醫學科（王鑫、趙紅），病理科（俞凱杰），心血管內科（詹鎮潤）

在同一個體上同時或先后發生2種或2種以上的原發性惡性腫瘤，稱為多原發癌（multiple primary malignancies，MPM）。隨著腫瘤發病率的增加、癌癥診治水平的提高，目前臨床上關于MPM的報道逐漸增多，但三重原發腫瘤合并間葉源性腫瘤的病例在臨床中較為少見［1］。現將我院收治的1例同時患有食管胃交界神經內分泌癌、肺腺癌、腎臟透明細胞癌合并胃間質瘤的MPM患者的臨床資料總結如下，并結合相關文獻，以提高臨床對該疾病的認識。

1 病例資料

患者，男，69歲，因“上腹部不適1月余”于2020年7月26日入院。該患者入院前1月無明顯誘因出現上腹部不適，性質描述不清，發作無規律性，伴乏力，不伴惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、發熱等不適，后逐漸出現吞咽不利，以進干、硬、生、冷食物時癥狀明顯，間斷性打嗝，食欲不振，入院前1周就診于我院消化科門診，完善胃鏡檢查（圖1）示食管下段賁門癌。自發病以來，患者精神、睡眠尚可，大小便正常，近期體重無明顯增減。既往體質健康。有吸煙史50余年，約30支/日。婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.8℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓112/76 mmHg。營養稍差，慢性面容，全身淺表淋巴結未觸及腫大。桶狀胸，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音，心、腹無異常體征，雙下肢無水腫。

圖1 電子胃鏡檢查結果Figure 1.Results of Electronic Gastroscopy

入院后完善相關輔助檢查。血常規：白細胞10.9×109/L（↑），紅細胞3.87×1012/L（↓），血紅蛋白114 g/L（↓），單核細胞絕對值0.81×109/L（↑），中性粒細胞絕對值7.01×109/L（↑）。C反應蛋白：76.36 mg/L（↑）。血生化：血清白蛋白31.1 g/L（↓），余肝功、腎功、血糖等指標未見明顯異常。血氣分析、凝血系列、纖溶、術前感染系列、消化道腫瘤標志物未見明顯異常。2020年7月27日行胸腹部增強CT（圖2）檢查顯示左肺尖部見實性結節，大小約4 mm×5.7 mm，右肺中葉小片樣高密度影。胃充盈欠佳，食管胃結合部壁不規則樣增厚、走行僵直有強化，較厚處約13 mm，漿膜面可見少許短細索條。左腎中極可見凸出腎輪廓外（小于50%）的類圓形腫物影，其內可見片樣囊變壞死影，腫物最大截面約41 mm×42 mm；增強掃描后動脈期腫物呈顯著不均勻強化，排泄期掃描腫物強化程度低于臨近腎實質。結合患者癥狀及相關輔助檢查臨床考慮MPM的可能性大，于2020年8月6日同時行腔鏡下左后側入路左腎癌根治術+左側剖胸食管下段賁門癌根治術+左肺上葉楔形切除術，術后病理檢查結果（圖3）示：胃食管交界潰瘍型腫瘤，鏡下可見腫瘤細胞小至中等，形態一致，胞漿嗜酸性。腫瘤細胞核呈較規則的圓形或卵圓形，染色質點彩狀，可見大量核分裂。（左）肺上葉浸潤性癌，鏡下多形性腫瘤細胞呈巢片狀細胞巢，腫瘤組織缺乏腺泡、腺管和乳頭結構，腫瘤細胞異型性明顯，可見核分裂。（左）腎腫瘤，鏡下可見癌細胞呈圓形，體積大，細胞膜清楚，胞質透明或顆粒狀，細胞核位于中央，圓形或卵圓形，400倍鏡下見核仁，診斷透明細胞型腎細胞癌，ISUP/WHO 2016核分級：Ⅰ～Ⅱ級。另外，術中還查見胃小彎處有一梭形細胞腫瘤，最大徑0.5 cm。切除標本HE染色后，鏡下可見腫瘤組織呈編織狀或旋渦狀，腫瘤細胞呈單一梭形或上皮樣細胞，見核旁空泡，炎細胞及血管不顯著，考慮為微小型間質瘤。免疫組化結果顯示，食管胃交界腫瘤：Ki-67（95%），CgA（散在+），Syn（彌漫+），CD56（+），MLH-1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），Her-2（-）；（左肺上葉）腫瘤：Ki-67（50%），P40（弱+），P63（+），TTF-1（+），NapsinA（-），CK20（-），CK7（+），CgA（-），Syn（-），CD56（-）。結合形態學結構及免疫組化結果，最終診斷為食管胃交界神經內分泌癌、左肺上葉浸潤性腺癌（低分化）、左腎透明細胞癌、胃間質瘤。

圖2 胸腹部增強CT結果Figure 2.Results of Contrast-Enhanced CT of the Chest and Abdomen

圖3 術后病理學檢查結果（HE染色，×100）Figure 3.Postoperative Pathological Findings （HE Staining， ×100）

患者術后癥狀好轉，建議繼續靜脈化療，患者拒絕，院外口服替吉奧膠囊、甲磺酸阿帕替尼化療藥物10余天，因自感不適后自行停藥，術后于2021年3月17日復查胸、腹部CT示賁門癌術后、左肺上葉結節切除術后及左腎切除術后改變。患者隨訪至今仍存活，期間復查未見復發或轉移腫瘤，一般情況尚可。

2 討 論

MPM的發生率很低，多數文獻將其作為一種現象來報道，診斷沿用Warren［2］所提的標準：（1）每一個腫瘤必須由組織病理學證實為惡性；（2）每一個腫瘤在位置上必須是分開和獨立；（3）必須排除可疑的轉移癌或復發癌。根據發生時間的間隔MPM可分為：同時性，即與第一原發癌發病的間隔時間＜6個月；異時性，即與第一原發癌發病的間隔時間≥6個月［3］。本患者經術后送檢的病理組織確診，腫瘤部位獨立且病理類型不同，排除轉移癌的可能，符合上述診斷標準。本案例屬于同時性三重癌：食管胃交界神經內分泌癌、肺腺癌、腎臟透明細胞癌，同時合并間葉源性腫瘤特征的胃間質瘤。

MPM并非罕見，不同文獻報道略有差異，國外文獻報道其發病率較高，為0.73%～11.7%，而國內文獻報道發生率僅為0.99%～1.3%［4］。多數研究發現，MPM中同時性MPM占比較小，生存率較異時性MPM患者低，5年總生存期從54%到63%不等［5-6］。其檢出率與醫生對MPM的認識和重視程度、醫院的診療水平和隨訪狀況相關。

關于MPM的病因至今不明，一般認為是多種致病因素共同作用的結果，包括常見的病因風險因素（即遺傳學、環境暴露、生活方式選擇）和癌癥治療的晚期效應［7］。有腫瘤家族史的患者相較無腫瘤家族史的患者發生MPM的機會增加，部分患者存在腫瘤易感性［8］。基因突變在MPM的發生發展中起著重要的作用，例如，林奇綜合癥中包括多個基因（MLH1、MSH2、MSH6）的突變，與結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、上消化道癌、腦癌等的風險增加有關［9］。也有文獻指出，DNA損傷修復缺陷涉及的FA/BRCA通路可能也是MPM的原因之一［10］。因此，某些基因的缺失、突變和失活可能與MPM相關。本例患者為三重原發癌，考慮其發生可能與遺傳易感性有關，但因患者個人原因未能完善基因檢測。環境因素和生活方式也會導致MPM的發生風險增加，有研究指出，在MPM患者中，從未吸煙的患者比持續吸煙的患者生存時間更長，戒煙的患者比未戒煙的患者生存時間更長，持續的吸煙可能是第二原發腫瘤的發生的關鍵因素［11］。本例患者有長期吸煙史，入院時未戒煙，因此吸煙可能也是該患者發生MPM的高危因素。與既往沒有癌癥史的人群相比，患有第一原發癌的患者發生新原發癌的風險增加［12］。此外，癌癥治療的晚期效應也影響著MPM的發生，化療和放療是一把雙刃劍，既可治療腫瘤又可引發第二原發腫瘤，會損傷正常細胞DNA、引起機體免疫力下降而誘發腫瘤，有報道指出肝癌患者肝移植術后發生第二原發癌的概率可升高至4.2%，這可能與肝移植和免疫抑制劑的使用有關［13］。

第二原發性癌癥對第一原發性癌癥有特定的依賴性，風險評估因首次癌癥的類型而差異很大，在最初診斷為口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤的患者中最高［14-15］。MPM中肺癌可能與消化系統腫瘤密切相關，有研究表明MPM中結腸癌、直腸癌和食管癌最常合并的腫瘤是肺癌，一項來自中國的調查結果顯示，MPM患者中合并肺癌的發生率為3.4%［16］。本例患者為肺癌合并食管胃交界神經內分泌癌，這與以往結果報道一致。MPM中合并腎癌的比例較低，首發癌為腎癌的比例為2.7%，與腎癌在所有單發腫瘤中的比例為1.3%相比，腎癌在MPM中的比例要比單發惡性腫瘤高［14］。從病理上來說，透明細胞乳頭狀腎細胞癌比透明細胞癌及乳頭狀腎細胞癌更容易出現第二原發癌，而本例腎癌的病理類型則為透明細胞癌［17］。胃間質瘤是胃腸道最常見的原發間葉源性腫瘤，在生物學行為上可從良性至惡性，目前關于MPM合并胃間質瘤的相關報道較為少見。本例腫瘤大小為0.5 cm，術前胃鏡檢查未發現，行賁門癌根治術時才查見。鏡下未見核分裂，切除術后危險度評估為極低危，疾病進展風險評價為0，考慮良性可能性大，但有極少數病例曾顯示侵襲性行為，目前關于＜2 cm胃間質瘤的監測和管理指南，一直被認為存在爭議或缺乏循證醫學證據，其潛在的惡性潛能仍需關注［18-19］。

臨床上MPM容易引起診斷和治療的困難，原發癌在診斷中容易與腫瘤復發或轉移相混淆，治療原則及預后方面兩者也很大差異。在有既往癌癥病史和潛在的抗癌治療的患者中，可能很難建立額外的原發性診斷，而且找到一種既能涵蓋幾種癌癥類型，又不會增加藥物毒性及相關作用，且不會對總體結果產生負面影響的抗癌治療策略也是一種挑戰［7］。有文獻指出大多數第二原發癌發生在第一原發癌確診后6個月以上，因此腫瘤患者治療后出現新發病灶除了考慮轉移與復發外，還應注意排除新的原發癌的可能，直腸癌的篩查應在6個月內進行，肺癌的篩查應在結腸癌發現后6個月內進行［20］。臨床工作中，首先要提高對MPM的認識，牢記癌轉移的規律和部位，無論什么時候同時發現兩處以上腫瘤，不要盲目過早下癌癥轉移或復發的診斷結論，要仔細詢問病史、完善各項檢查、術前活檢明確是MPM還是轉移癌，尤其是接受過抗腫瘤治療的癌癥患者。

異時性MPM患者比同時性MPM患者具有更好的預后，一項來自土耳其的調查中，兩者的中位生存期分別為91個月和30個月，其2年、3年和5年總生存率分別為92%、88%、80%和86%、75%、63%［5，16］。此外，一項來自中國的研究也表明異時性MPM生存期更長，4例同時性MPM和58例異時性MPM患者的中位生存期分別為12個月和108個月，且異時MPM中兩癌間隔時間越長，預后越好［21］。但無論是同時性MPM還是異時性MPM，手術、放療和化療均是MPM預后的保護因素，且接受以手術為主的綜合治療（手術聯合化療或放療）的MPM患者比接受單純手術的MPM患者具有更長的生存時間［22］。因此在治療上，對于MPM患者應根據相應的腫瘤分期，結合患者目前情況，嚴格把握手術適應證，必要時選擇放療或化療等綜合治療方法，以提高患者的生存率及生存周期。本例患者腫瘤分期肺腺癌（T1N0M0）、食管胃交界神經內分泌癌（T4N0M0）、腎臟透明細胞癌（T2bN0M0）、胃腸間質瘤（T1N0M0），采用手術根治性治療手段，隨訪至今依舊存活，未發現復發及轉移。

綜上所述，MPM作為一種并不罕見的疾病，應得到臨床醫師的關注，做到早發現、早診斷、早治療，對原發癌應力求進行根治性治療，并根據腫瘤的生物學特征以及患者的實際情況，輔以放化療、靶向治療、免疫治療等個性化綜合治療，以改善患者生活質量，延長生存周期。

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