腸道菌群及代謝物調控宿主腸道免疫的研究進展

沙珊珊 董世榮 楊玉菊

（哈爾濱學院食品工程學院，哈爾濱 150086）

動物腸道是一個開放的生態系統，與外界環境有著直接的接觸，其中棲居著大量的微生物［1]。腸道內微生物群主要分布在腸腔內流動的食糜中，且黏附于腸道黏膜及相關的黏膜。歷經長期進化，這些微生物與宿主之間建立了穩定的共生關系，微生物的活動直接影響著宿主的健康。它們不僅在宿主營養物質的消化代謝和機體發育等方面發揮重要作用，而且與宿主的免疫和疾病密切相關［2]。腸道菌群是一個混合器官，與宿主高度互惠共生，是一種共生功能體。腸道不僅是機體營養物質消化吸收的主要場所，同時也是最大的免疫器官，在調節機體免疫穩態中起著核心作用［3]。腸道微生物是刺激“腸黏膜免疫系統”和“全身免疫系統”成熟的重要因子，保證免疫系統功能正常實施。正常生理狀態下，腸道微生物可以促進宿主免疫系統的發育，并可通過自身或腸道代謝產物等特定組分調控宿主的免疫反應，形成一道由腸道共生菌、腸道黏液層、腸上皮細胞和固有層內多種免疫細胞共同組成的特殊的生物屏障［4]。目前，腸道微生物群與宿主免疫系統的相互作用受到越來越多的關注，因此，本文在介紹腸道及其在宿主防御中的作用的基礎上，就腸道微生物及腸道內代謝產物如何促進宿主免疫系統發育、調節宿主免疫反應等進行了綜述。

1 胃腸道及其在宿主防御中的作用

胃腸道（gastrointestinal tract, GI tract）是畜禽機體表面積最大的器官，是機體外部環境與內部環境交匯的生態位之一，由被黏液、免疫球蛋白A和糖萼覆蓋的腸上皮細胞組成，不僅負責對日糧的消化吸收，同時為機體共生益生菌群生存和增殖創造適宜的環境，并保護腸道黏膜免受病原體對機體的侵襲。胃腸道遭到來自微生物和外來抗原侵襲時，黏膜免疫系統成為抵御病原體入侵的主要屏障。腸上皮細胞（IECs）作為黏膜免疫系統的屏障之一，廣泛表達經典模式識別受體（PRRs），如NOD結構域樣受體（NLRs）和Toll樣受體（TLRs），它們通過脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白、細菌肽聚糖和細胞壁脂蛋白的初始識別與微生物進行通信［5]。腸黏膜提供的物理屏障功能形成了機體對病原體的第一道防線［6]，其最重要的組成部分是由緊密連接蛋白和連接黏附分子組成的緊密連接，存在于相鄰的腸黏膜上皮細胞（intestinal epithelial cells, IECs）之間。緊密連接蛋白是組成腸黏膜屏障完整性，決定腸道通透性的重要蛋白分子。既能夠調節對水、離子和營養的滲透性，同時阻止病原體的入侵。通常情況下，腸黏膜上皮緊密連接處于動態調節狀態，然而腸道組織持續的炎癥或感染可能導致黏附分子的表達失調，屏障破壞和微生物易位［7]。腸黏膜除提供物理屏障功能外，又是免疫防御的調節中樞，與免疫細胞和基質細胞協同作用以抵抗病原體，并限制其與上皮細胞的直接接觸［8]。

胃腸道不僅是消化吸收的重要部位，也是機體最大的免疫器官，在細菌挑戰存在的情況下，它擁有宿主60%-80%的一般免疫細胞，以及維持腸道免疫穩態的結構。腸道上皮組織由單層不同的IECs組成，腸道隱窩底部的內分泌細胞和干細胞產生具有特殊功能的IECs（腸細胞、杯狀細胞、潘氏細胞和腸內分泌細胞），這些細胞通過被動和主動機制識別和攝取腸道菌群代謝物來影響腸道微環境，直接或間接參與機體先天免疫［9]。在腸黏膜上皮細胞之下為腸道固有層（lamina propria, LP），其中含有樹突狀細胞、腸系膜淋巴結、派爾集合淋巴結、固有膜和上皮內淋巴細胞［10]。這些免疫細胞之間的互相作用構成了復雜而精密的調控網絡，調節宿主的免疫反應以及幫助抵御病原菌的入侵［11]。此外，腸道后天免疫系統主要是通過在腸腔內分泌免疫球蛋白（immunoglobulins, Ig）等效應因子來對抗病原體在腸黏膜上附著及對黏膜組織的侵襲，從而促進腸道屏障的防御效應。

2 腸道菌群對宿主免疫系統發育的影響

哺乳動物的胃腸道中棲息著數量龐大、結構復雜的微生物生態系統，包括真菌、細菌、古生菌、病毒和寄生蟲等［12]。其中以細菌為主，腸道中約有100萬億個細菌，是微生物與宿主免疫系統之間相互作用的關鍵部位。數百萬年的進化，腸道與共生菌群形成了穩定的互惠關系，宿主為腸道菌群提供了營養物質和生殖空間，而腸道菌群有助于宿主生理功能的實現。腸道菌群除了參與能量的收集和儲存，有助于機體對日糧的消化和發酵外，同時能夠促進機體免疫系統發育，并產生抗菌肽等活性物質直接參與機體對病原體的防御和清除。腸道菌群和黏液層的穩定對于防止病原菌感染維持機體健康和疾病之間的平衡至關重要［13]。

一般認為健康動物的胃腸道在出生前是無菌的，Milani等［14]最新研究表明新生動物最初的菌群定植發生在子宮內，是由一些當時環境中最先進入機體的投機型細菌組成，這一過程受到食物等其他環境因素的影響，可能將徹底改變微生物種類，從而影響到黏膜免疫系統的發育、擴張和成熟。微生物群在胃腸道中定植后，可直接參與宿主很多生理過程，包括腸屏障免疫。腸道菌群和宿主免疫系統之間的相互作用從出生時開始，腸道菌群影響免疫系統的發育和成熟；免疫系統反過來塑造腸道菌群的組成。通過無菌動物（即在無菌環境中飼養動物，保持腸道內無菌狀態）實驗模型研究發現，在沒有微生物干涉的情況下，腸黏膜免疫系統發育緩慢，機體腸系膜淋巴結和派爾集合淋巴結相對較小，同時免疫細胞如IgA型漿細胞、固有層CD4+T淋巴細胞等數量偏低，從而弱化了對病原體的抗性［15]。早期相關研究也表明，動物飼養環境能夠影響微生物在機體內定殖，進而影響免疫效應，如與正常小鼠相比，無菌小鼠脾臟和淋巴結結構紊亂，血清IgG水平較低［16]。此外，無菌小鼠試驗中，腸道菌群的缺失對淋巴器官的形成有負面影響，特別是無菌小鼠的脾臟和腸系膜淋巴結形成缺陷，腸潘氏斑塊變小，降低了CD4+、CD25+調節性T細胞功能性，IgA的產生減少。可見，腸道菌群的早期定殖對機體免疫系統的形態和功能的發育至關重要。

幼齡時期腸道菌群的建立會對后期免疫系統的發育產生影響。在幼齡時期，腸道微生物群的多樣性和變異性很高，因而該時期內微生物對宿主免疫機能的調節作用還尚未完全發揮［17]。將相同基因型的同胎小鼠分別飼養于不同環境中，其腸道菌群結構即出現顯著差異。此外，環境、年齡、日糧、母子效應、疾病和抗生素使用等因素均會對動物腸道菌群結構的形成產生影響，進而影響免疫系統的發育［18-19]。在出生初期，腸黏膜表面特征完全隨微生物種類和多樣性的波動而改變，直到環境因子達到相對穩恒的狀態。與之相關，初生期的微生態演替也是和黏膜免疫系統的發育，擴展和學習呈伴隨式發育。動物在成熟以后腸道菌群趨于多樣性和穩定性，免疫系統發育完善，持續維護機體健康。在小鼠試驗中，腸道微生物群的豐度下降會對IECs產生消極影響，改變微絨毛形成模式并減少了細胞增殖。此外，腸道神經系統的發育也受到微生物群的極大影響，無菌和抗生素處理的小鼠相比于正常小鼠腸道神經元數量減少，神經遞質表達改變，胃排空和腸轉運出現延遲［20]。

3 腸道菌群對腸黏膜免疫的調控作用

3.1 微生物研究手段的革新促進了宿主-菌群互作的研究

高通量DNA測序技術的出現，最初是基于細菌和古細菌16S核糖體RNA擴增子序列的聚類讀數，現在是通過將整個基因組與生命中的所有領域相對應，使樣本直接分類而無需培養。這些技術的進步為從各種環境中分析復雜的微生物群落提供了一種可靠的方法，并且可以分析隨著時間推移群落結構的變化［21]。通過宏基因組學和轉錄組學技術能夠分析微生物的潛在功能和實時活性，并揭示微生物代謝和宿主發育之間的相互作用［22-23]。組學技術對剖析微生物組的調控、動態變化以及宿主基因表達模式的能力揭示了微生物群落的功能是如何影響宿主。質譜技術和色譜技術已有一個多世紀的歷史，近年來也被應用于宿主微生物組的研究，靶向和非靶向代謝組學和蛋白組學技術都可應用于揭示微生物群落與宿主的代謝多樣性［24]。新的工具和技術進步極大地促進了我們對復雜微生物群落及其與宿主的相互作用的認識，加快了研究者們對腸道微生物與機體腸道免疫相互作用的研究。

3.2 腸道菌群對機體先天和適應性免疫的調控

在正常情況下，免疫系統和腸道微生物群之間以最合適的方式選擇、調整和終止反應，將先天免疫和適應性免疫交織在一起。腸道菌群對免疫的調控作用可能發生在先天反應中，通過影響巨噬細胞和粒細胞，以及樹突狀細胞的抗原呈遞；也可能發生在適應性免疫反應中，通過影響T細胞和B細胞功能。目前仍不明確微生物的組成如何調節機體免疫穩態，但一些研究表明，特定細菌種類的存在可以通過促進某些亞型淋巴細胞的發育來改變免疫反應。例如，分段絲狀菌（SFB）能夠誘導白細胞介素17（IL-17）和IL-22產生，促進輔助性T細胞（Th）17的生成［25]。Atarashi等［26]從人和小鼠糞便中分離出的梭狀芽孢桿菌屬（Clostridium）具有獨特的Treg誘導能力，重建無菌小鼠微生物群，腸道菌群發生改變并促進了IL-10+輔助性T細胞在結腸中的產生。以上結果表明共生微生物對T細胞的發育與分化具有誘導作用，以此參與調控宿主適應性免疫。與先天免疫反應不同，適應性免疫反應對抗原更具有特異性。例如，來自ApcMin/+小鼠的糞便細菌，特別是脆弱擬桿菌，與黏膜發育不良、息肉數量增加以及Th17（CD4+IL-17+）和Th1（CD4+IFN-γ+）細胞比例增加有關，從而在結直腸癌（CRC）［27]中觸發信號傳感器和轉錄激活因子3（STAT3）刺激。產腸毒素脆弱芽孢桿菌（ETBF）也通過其毒素BFT和IL-17在結腸上皮細胞上促進腫瘤的發生。這導致髓樣細胞募集并分化為髓樣來源的抑制細胞（MDSCs），MDSCs可以上調一氧化氮合酶2（NOS2）和精氨酸酶1（ARG1），產生NO，抑制TME中的T細胞增殖［28]。

同樣，微生物對于宿主免疫系統的重要性也體現在先天免疫方面。腸道黏膜或其他消化器官中富集的先天淋巴細胞能夠幫助協調免疫平衡和表達細胞因子發揮免疫調節活性。在結腸癌患者中，細菌依賴的轉錄因子6（ATF6）激活誘導早期腸道生態失調、上皮屏障損傷和促進腫瘤發生的先天免疫信號。在nATF6IEC MyD88/TRIF敲除小鼠中，細菌穿透黏液誘導MyD88先天免疫信號轉導適配器（MyD88）/TLR適配器分子1（TRIF）依賴的STAT3激活，促進腫瘤生長［29]。吞噬細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞，在維護腸道穩態中也發揮著重要作用［30]。腸道微生物可持續刺激巨噬細胞，釋放IL-10從而促進Treg的分化，同時抑制Th17細胞的過度增殖，此過程對維持腸道中免疫耐受狀態具有重要意義［31]。腸道菌群對免疫應答的調控主要表現為：激活調節性T細胞增殖和分化；誘導IgA表達；以及抗菌肽表達、微生物代謝、全身炎癥調節、細菌易位的影響。

3.3 腸道菌群在機體全身免疫中的作用

宿主免疫調節腸道微生物群以維持穩態，反過來，微生物群也影響宿主免疫。腸道微生物組不僅可以影響腸道免疫，還可以通過循環、全身代謝和免疫調節影響遠端黏膜部位的免疫應答。有研究認為微生物組和腸道免疫系統不僅能夠維持局部免疫系統功能，同時對全身免疫反應的正常運轉也十分關鍵。腸道免疫系統不斷受到來自腸腔內抗原的刺激，腸黏膜上皮的首要功能即區分自身抗原、營養物質、共生微生物、病原體以及毒素等。通過腸黏膜上皮細胞或免疫細胞表面分布的模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）所識別，經一系列信號級聯反應啟動天然性免疫或獲得性免疫應答［32]。腸道菌群的穩定是維持免疫系統平衡的基礎，令人擔憂的是目前抗生素是畜牧業最為常見的藥物，抗生素的使用，抑制了腸道內共生細菌的增殖，破壞了機體腸道脆弱的生態系統，增加了病原體感染的可能性，并增加了后期自身炎癥性疾病的風險，同時影響機體對日糧的消化吸收，尤其是對于幼齡動物如犢牛、仔豬等［33]。這一觀點已得到實驗證實，在幼齡小鼠中使用抗生素會導致腸道菌群改變，引起向促炎性免疫反應的轉變，并增加了炎癥疾病的風險。在幼齡時期使用低劑量的青霉素引起了微生物群的波動并出現持續的影響機體代謝等［34]。在小鼠中使用阿莫西林處理后，腸道菌群中有害菌和有益菌的比例增加，相反，苦參堿處理顯著增加了Ruminiclostridium9、Lachnospiraceae_NK4A136_group和Ruminococcaceae_unclassified等腸道有益菌群的豐度，有利于維持腸道菌群的穩定和腸道健康［35]。因此，目前畜牧養殖中更應注重對畜禽腸道微生態環境的調控，維持腸道菌群及免疫系統穩定。

4 腸道代謝物對腸黏膜免疫的調控作用

盡管宿主和腸道微生物的代謝可以同時發生，但是宿主依賴于其腸道菌群增加代謝物和代謝酶的產生。腸道菌群通過產生能夠影響免疫細胞的具有免疫調節和抗炎功能的分子來調節免疫系統。特別是從到達結腸部位的外源未完全消化的日糧發酵物，通過修飾宿主產物和新合成產生的內源性化合物，腸道菌群極大地增加了機體代謝物的多樣性。宿主腸道與微生物之間的黏膜界面的單層上皮細胞使微生物代謝產物可以進入宿主細胞，并與宿主細胞相互作用，從而調控免疫反應并抵御疾病風險。腸道菌群代謝物種類繁多，其中最主要代謝物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AhR）以及多胺化合物，在調控腸道免疫方面發揮極其重要的作用（圖1）［36-37]。

圖1 腸道菌群及代謝產物對腸道免疫系統的調控作用Fig. 1 Regulation of gut microbiota and metabolites on intestinal immune system

4.1 SCFAs對腸黏膜免疫的調控

微生物群可介導腸道內產生大量小分子代謝產物在細胞和分子水平上通過直接和間接作用實現對宿主的生理調節。其中最為常見的即未完全消化的碳水化合物在腸道內被厭氧細菌利用，發酵產生的代謝終產物SCFAs，主要由乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）組成，且不同種類的細菌和底物通過不同的發酵途徑產生不同種類和數量的SCFAs。其中乙酸主要由丙酮酸鹽經乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑產生，參與作用的細菌主要有擬桿菌、雙歧桿菌、普氏菌和瘤胃球菌［38]。丙酸是由琥珀酸途徑、丙烯酸途徑和丙二醇途徑產生的，參與作用的細菌主要包括擬桿菌、厚壁菌、糞球菌、沙門氏菌、羅氏菌和瘤胃球菌等［39]。丁酸作為腸道內主要 SCFAs之一，是由乙酰輔酶A還原為丁酸輔酶A，經轉丁酸酶和丁酸激酶轉化為丁酸鹽的經典路線形成的［40]。產生丁酸的主要細菌是普氏糞桿菌（Faecalibacterium Prausnitzii）和瘦梭菌、瘤胃球菌科成員等。丁酸是能量的來源，影響腸上皮細胞的代謝。而丙酸大部分被肝臟吸收，乙酸以較高濃度進入體循環。其他短鏈脂肪酸，包括戊酸酯、己酸酯和異戊酸酯也存在于腸道中，但數量較少。動物腸道內的SCFAs濃度可達20-140 mmol/L，這主要取決于微生物組成、腸道轉運時間、宿主-微生物代謝通量以及宿主飲食中的纖維含量。它們對腸道穩態至關重要，通過抑制一些細菌在低pH值環境下的增殖來維持微生物群動態平衡。

SCFAs作為腸道微生物代謝的主要產物，能通過對腸道黏膜免疫細胞（如淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等）和非免疫細胞（腸上皮細胞等）功能的調節，改變細胞分化、增殖和凋亡，從而調節腸黏膜的免疫應答過程。許多研究表明SCFAs調控免疫應答過程主要通過激活G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）和抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）活性來實現。

SCFAs激活的GPCRs主要包括GPR43/FFAR2、GPR41/FFAR3和GPR109A/HCAR2，它們由多種細胞類型表達，包括多種免疫細胞和腸上皮細胞。GPCRs 被配體激活后，可以結合4種不同的異源三聚體 G 蛋白（Gs, Gi/o, Gq/11和 G12/13），這些蛋白可以影響單個或多個效應物的活性。GPR41和GPR43可以被乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs有效激活，而GPR109A僅可以被丁酸激活。近期有研究表明，在炎癥期間，SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）通過激活GPR43［41]刺激中性粒細胞的遷移，并調節其活性氧和吞噬［42]的產生。此外，還能抑制中性粒細胞［43]中促炎細胞因子TNFα的產生。SCFAs調節DCs的功能，DCs調節免疫反應不僅依賴于細胞因子的分泌，還依賴于它們與T細胞相互作用的能力。丁酸和丙酸通過抑制脂多糖誘導的共刺激分子CD40的表達和IL-6和IL-12p40［44]的分泌來抑制BMDC的激活。SCFAs還通過激活T細胞［45]上的GPR43增強結腸T細胞Foxp3的表達。丁酸通過將GPR109a結合在DCs和巨噬細胞上，導致IL-10的表達增加，IL-6的產生減少，從而增加Treg細胞的發育，同時抑制促炎Th17細胞的擴張。這些數據表明SCFAs感知的GPCRs在免疫和炎癥調節中發揮著重要作用。

SCFAs調節免疫作用的另一個機制是組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制，HDACs的過表達導致組蛋白乙酰化降低，從而導致轉錄過程中的基因沉默［46]。SCFAs可能通過抑制HDACs作用于單核血細胞和中性粒細胞，從而減少促炎細胞壞死因子（TNF）的產生，并導致轉錄因子-核因子κB（NF-κB）失活［36]。Smith等［47]研究報道，用丙酸處理FFAR2+/+和FFAR2-/-小鼠，其中FFAR2+/+小鼠cTreg HDAC6和HDAC9的表達降低。丙酸處理cTreg增強組蛋白乙酰化，需要依賴于FFAR2的表達。結果表明，SCFAs通過激活FFAR2抑制HDAC進而影響cTreg。Tao等［48]報道HDAC抑制劑（HDACi）增加了Treg細胞中Foxp3的基因表達，增強了FOXP3+Treg細胞在穩態條件下的抑制功能，從而緩解了小鼠結腸炎癥狀。丙酸鹽產生分泌IL-10的Foxp3+Treg，并通過GPR43信號通路通過HDAC抑制增強其抑制活性，從而預防T細胞誘導的結腸炎。在先天免疫系統中，丁酸鹽通過抑制巨噬細胞中促炎介質的表達［49]和通過HDACs抑制活性抑制DC成熟［50]來維持對共生細菌的低反應性。丁酸鹽也被證明可以調節腸道巨噬細胞的功能。用丁酸鹽處理巨噬細胞可抑制LPS誘導的促炎介質，包括NO、IL-6和IL-12，但不影響TNF-α或MCP-1的產生。這一過程依賴于丁酸對HDAC的抑制。

丁酸是結腸上皮細胞的主要能源物質，在腸上皮黏膜內代謝后，通過血液循環到達肝臟中被降解。通過增加緊密連接蛋白的功能增強結腸物理屏障功能，還可以通過MUC2 基因組蛋白選擇乙酰化/甲基化來刺激MUC2基因表達，從而調節腸道化學屏障功能［51]。丁酸還可通過介導的GPR109A的激活，通過增加單核細胞抗炎效應分子的表達和誘導Treg細胞和IL-10的T細胞的分化來預防結腸炎和結腸癌的發生［52]。丁酸通過抑制GPR41和HDAC促進CD4+T細胞和先天樣淋巴細胞產生IL-22，以維持腸道穩態［53]。

4.2 AhR對腸黏膜免疫的調控

某些腸道菌群或機體產生的代謝產物能夠與宿主細胞上的AhR結合，即芳香烴配體。AhR是由配體誘導的轉錄因子，大量存在于黏膜表面，由免疫細胞，上皮細胞和某些腫瘤細胞表達，激活后可增強腸上皮屏障功能以及調節免疫反應［54]。針對AhR的研究最初集中在其在生物素代謝中的作用，其在調節腸道屏障功能和腸道免疫細胞以及腸道內穩態中的作用［55]。腸道細菌或其代謝產物也可能觸發AhR反應。研究表明，給予AhR激動劑或能夠產生AhR配體的乳酸菌菌株改善了與代謝綜合征相關的改變，這被證明與小鼠和人類［56]中腸道微生物群將色氨酸代謝為AhR激動劑的能力受損有關。AhR的表達影響腸道微生物群落的建立。例如，攝入激活受體信號的2,3,7,8-四氯二苯并呋喃（TCDF）導致小鼠代謝中斷，腸道細菌組成和宿主穩態受到影響［57]。通過共生細菌或其代謝產物激活AhR后，腸道炎癥的下調，從而恢復正常菌群和黏膜穩態［58]。機體攝入食物或經腸道菌群代謝產生的AhR配體可活化IECs或腸道免疫細胞中的AhR，以促進 IECs自我修復或調控細胞因子IL-10、IL-22等的分泌共同作用于黏膜上皮，從而調節腸道黏膜免疫穩態。小鼠缺乏AhR或配體可導致腸道菌群組成的變化，并降低抗菌肽的產生及腸上皮內淋巴細胞的數量。AhR的激活對于機體后天腸道淋巴細胞和特定的先天性淋巴樣細胞特別是產IL-22的視黃酸受體相關的淋巴細胞的擴增也是必要的［59]。

日糧和腸道菌群組成均會影響AhR的激活。只有特定的細菌種屬尤其是乳酸桿菌屬，才能代謝日糧中的色氨酸，并產生可刺激ILC3s的芳香烴配體［60]。作為AhR的配體，微生物產生的這一代謝產物對于宿主免疫至關重要，尤其是對黏膜層的抗炎起到關鍵作用［61]。據報道，在一系列內源酶或微生物代謝作用下產生的色氨酸（Trp）代謝產物，如犬尿氨酸和吲哚，能夠結合并激活AhR，這一過程被稱為Trp-AhR途徑［62]。由于不同的AhR配體具有不同的誘導作用和方向，被激活的AhR通過多種機制參與先天和適應性免疫反應［63]。FICZ是Trp光化學產物，是一種重要的高親和內源性AhR配體。FICZ主要依靠激活AhR來誘導轉化生長因子-b（TGF-b1）、IL-6和IL23的產生，促進Th17細胞的分化，增加IL-22的分泌來緩解腸道炎癥［64]。因此，內源性微生物來源的色氨酸代謝物可能為宿主提供線索，這對于抵抗定植和保護免受黏膜炎癥至關重要。總之，這些研究表明，腸道免疫細胞亞群對AhR具有內在的要求，缺少AhR活性會使宿主易于受到增強的免疫激活和免疫病理學的影響。

4.3 多胺化合物對腸黏膜免疫的調控

多胺，如腐胺、亞精胺和精胺，是一種幾乎存在于所有活細胞中的烷基胺類聚合陽離子，并且參與多種生物學功能的發揮，包括基因轉錄和翻譯以及細胞生長和死亡等。動物機體的多胺合成涉及精氨酸酶I（轉化精氨酸為鳥氨酸），限速酶鳥氨酸脫羧酶（由鳥氨酸合成腐胺）和依次轉化腐胺，亞精胺和精胺的順序酶。細胞內多胺的濃度受宿主生物合成、分解代謝、攝取和外排機制以及生物合成酶的轉錄，翻譯和降解的緊密調節。與宿主多胺代謝相反，腸道菌群利用氨基酸脫羧酶的組成型或誘導型形式產生多胺。腸道中含有高水平的多胺，主要來源于日糧發酵以及宿主和微生物細胞合成。

多胺能夠增強IECs隔離層的完整性，Schipke等［65]體外研究表明，多胺可以通過調節細胞質蛋白和跨膜蛋白影響緊密連接，通過改變E-鈣黏附蛋白的依賴性黏著連接來調控物理屏障功能，這對于調節旁細胞通透性和增強上皮屏障功能至關重要。此外，小鼠口服補充亞精胺或者L-精氨酸前體，不僅能下調IL-17的產生，還可以通過自噬相關的方式調節T細胞的發育，增強小鼠和人類幼稚T細胞向Treg細胞的分化［66]。多胺參與免疫細胞的分化和炎癥反應的調節。通過對大鼠幼崽進行多胺處理會誘導腸道黏液和分泌型IgA的產生，而大鼠飼喂多胺不足日糧處理則出現腸黏膜發育緩慢［67]。ter Steege等［68]報道新生小鼠補充精胺能夠增加表達抗原（如TCRab、CD4、CD5和CD54）的上皮內淋巴細胞的比值。這些究結果表明，宿主-微生物合成多胺是腸道微生物群的重要功能，尤其是在初生時期更為重要，對于腸道的后期發育同樣也是必需的。多胺代謝在調節機體免疫反應中起著核心作用，精氨酸酶I和一氧化氮合酶競爭精氨酸分別產生多胺或一氧化氮，兩條途徑參與機體免疫調節。在涉及受損或死亡細胞的局部炎癥反應中，補充精胺可誘導細胞遷移和生長。多胺通過NO代謝與多胺之間復雜的相互作用對巨噬細胞的激活產生負面影響。此外，據報道，多胺可能對腸道免疫過敏反應發揮抑制作用［69]。多胺還可調節全身和腸道黏膜適應性免疫，如接受富含多胺的母乳的幼犬表現出腸道上皮內CD8+T細胞和固有層CD4+T細胞成熟加快，以及脾臟中B細胞的早期產生增多［70]。多胺的復雜調節作用對于宿主和微生物的細胞功能至關重要，值得進一步研究以揭示宿主和微生物多胺代謝的變化如何影響宿主的健康。

5 總結與展望

腸道菌群和機體免疫系統之間的相互作用機制十分復雜，受多種環境因素的影響，至今尚未完全闡明。微生物代謝物及微生物-機體共代謝物對調控免疫功能具有重要作用，近年來研究人員認識到這種共同代謝在人類健康和疾病中的作用。本文主要綜述了腸道在宿主防御中的作用，以及腸道微生物及腸道內代謝產物促進宿主免疫系統發育、調節宿主免疫反應的作用機制，通過深入了解微生物代謝物及微生物與機體之間的關系使我們認識“腸道微生物-代謝物-畜禽健康”的相互調控的作用機制。

在哺乳動物胃腸道中，大量的先天和適應性免疫細胞與數萬億的共生微生物共存，機體主要依賴于IECs對共生微生物和致病微生物形成的物理和生化屏障，將微生物區系與宿主免疫細胞隔離開，降低腸道通透性，從而實現宿主-微生物相互作用和穩態調節。此外，IECs可以感知和響應微生物的刺激，以加強其屏障功能，并參與協調適當的免疫反應，從而影響黏膜免疫細胞的發育和穩態［71]。

腸道菌群通過調節淋巴細胞（特別是T淋巴細胞）的發育和分化來調控宿主的適應性免疫，還可以通過刺激吞噬細胞（如巨噬細胞和中性粒細胞）來維持腸道的免疫耐受。腸道內的代謝產物，包括SCFAs、AhR和多胺化合物等，對黏膜免疫的調控發揮重要作用。其中最重要的代謝產物SCFAs主要通過激活GPCRs和HDACs活性來調節腸黏膜免疫細胞和腸上皮細胞的增殖、分化和凋亡等過程，從而調節免疫應答。腸道菌群或腸道內代謝產物與宿主細胞表面的AhR結合，通過影響腸道菌群的組成或調控細胞因子的分泌來調節腸道黏膜的穩態，還可以緩解腸道炎癥反應［64]。來自日糧或宿主和微生物細胞合成的多胺化合物主要通過調節IECs的結構或參與免疫細胞的分化等過程［70]，來調節全身和腸道黏膜免疫反應。

隨著宏基因組學和計算框架技術的不斷革新將幫助系統預測和發現更多與免疫系統功能相關的微生物代謝物和成分。盡管如此，仍有許多問題有待進一步探索，如腸道微生物代謝物（SCFAs）以及共代謝物（多胺和芳香烴配體）如何影響免疫細胞亞群及其功能。而腸道菌群與疾病之間的互作，有益菌的功能，改變動物腸道菌群的療法尚處于起步階段，還需要進行更多的基礎研究。盡管我們對腸道菌群在人類疾病的發生和發展中所起的作用尚不了解，隨著新技術手段的更新與發展，腸道菌群多樣性及對宿主免疫功能的調控機制將更加深入，腸道菌群及其代謝的改變可能成為自身免疫性疾病的可行治療和診斷靶點。