布比卡因脂質體術后鎮痛應用進展

張黃麗,殷昌生,賈曉姝 綜述 張邵軍 審校

布比卡因脂質體(liposomal bupivacaine,LB)是美國食品藥品監督管理局于2011年批準上市的長效緩釋局麻藥,劑型為注射用懸浮液Exparel[1]。中國國家藥品監督管理局于2022-11-30批準LB注射液(艾恒平)上市,這是國內首個獲批的脂質體劑型長效緩釋局麻藥。LB單劑量注射可產生72 h鎮痛作用,是多模式鎮痛的重要組成部分,被納入了多個類型術后鎮痛方案中。本文就LB用于術后鎮痛的研究進展進行綜述。

1 作用機制

LB由美國Pacira公司開發,使用特有的DepoFoam技術,利用膽固醇和磷脂構成的非同心多囊脂質體,以泡沫狀堆積法形成微型球狀囊泡,內部有許多由脂質雙分子層相隔的水性腔室,這些水性腔室被藥物填充,形成巨大的“藥物倉庫”。微型球狀囊泡有良好的細胞親和性、靶向性和優良的緩控釋性,可有效保護內容物。被封裝在多囊脂質體水性腔室中的布比卡因,進入體內后,隨著某一囊泡的破裂,布比卡因從破裂的囊泡中釋放,但整體囊泡仍然保持原狀,由于不同囊泡破裂時間不同,從而可以始終如一地提供安全濃度的布比卡因及長時程的鎮痛作用。 LB的規格為266 mg: 每支20 ml,含量為1.33%,相當于300 mg普通布比卡因(plain bupivacaine,PB)。LB進入人體后,血藥濃度呈現雙相峰值,首次峰值在給藥后30 min,是由于LB中少量游離的布比卡因(少于布比卡因總量的3%)被吸收,第二次峰值是在給藥后24～48 h,LB緩慢釋放布比卡因。當布比卡因從脂質體中釋放后,其吸收、分布、代謝和排泄與PB一致。

2 術后鎮痛

術后疼痛屬于急性傷害性疼痛,充分的術后鎮痛,既可避免急性疼痛演變為慢性疼痛,對患者長期生活質量帶來影響,也是手術后成功康復的關鍵因素,為了達到最優鎮痛效果并減輕并發癥,多模式鎮痛受到普遍歡迎。它包括術前、術中和術后聯合用藥,常用藥有阿片類藥物、非甾體抗炎藥和局麻藥等。阿片類藥物因其成癮性,需謹慎使用。局部麻醉藥可減少阿片類藥物的消耗和緩解疼痛[2],鎮痛時間通常在8 h以內,但術后疼痛持續時間多在48～72 h,所以常需借助鎮痛裝置持續給藥,達到有效血藥濃度,而鎮痛裝置的維護和攜帶,增加了醫護人員的工作量和患者的行動不便。臨床研究發現,LB的雙相峰值覆蓋了術后疼痛期,持續鎮痛時間較長,可與手術部位浸潤鎮痛及各種神經阻滯聯合使用[2-8],成為多種手術術后鎮痛的選擇。

2.1 局部浸潤鎮痛(local infiltration analgesia,LIA) LIA操作簡便,也減少了周圍神經阻滯引起的術后肢體活動差。LIA聯合LB廣泛用于骨科手術[3],婦科手術[4],心胸手術[5]等術后鎮痛。但LB與傳統局麻藥對比的優勢,各文獻報道不一。有研究報道,與PB或羅派卡因相比,LB鎮痛效果更強,LB優于傳統局麻藥,顯著減少術后阿片類藥物用量[6, 7]。但有學者的觀點與文獻[7]報道的結果不同,他認為采用LB術后鎮痛的患者,接受其他多模式鎮痛藥(如非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚)的用量明顯減少,還減少了在術后鎮痛方面具有確切效果的神經阻滯或區域阻滯的使用[8]。

有學者認為,包括浸潤技術、阿片類藥物使用和疼痛評估的差異導致了不同的結果,與研究設計和方法不同有關[9, 10]。為此,對腰麻下行單膝關節置換術(total knee arthroplasty,TKA)患者進行了PILLAR研究[11],使用高度標準化的浸潤方案和標準化的多模式疼痛管理方案來評估LB的安全性和有效性,并與PB進行比較。所有受試者接受標準化的術前鎮痛方案,并隨機接受1.33% LB 20 ml與0.5% PB 20 ml混合液(0.9%氯化鈉注射液稀釋到120 ml )或單獨0.5% PB 20 ml (0.9%氯化鈉注射液稀釋到120 ml ) 在指定的關節周圍組織(選擇神經密度最高的區域作為注射部位)浸潤注射以進行術后鎮痛。所有手術醫師接受嚴格的現場培訓和評估,統一浸潤技術操作標準,包括將藥物用0.9%氯化鈉注射液稀釋到規定的浸潤量(120 ml),使用口徑合適的針頭(22 G),貫穿切口各層進行多次小容量(1.0～1.5 ml )注射,以確保藥物充分注射到關節周圍組織,最大限度地減少藥物滲漏。疼痛評估采用了術后12～48 h視覺模擬疼痛評分曲線下面積(AUC12-48)和術后0～72 h阿片類藥物總用量,沒有采用離散時間點的疼痛評分,可確保整個研究期間疼痛評分的連貫性和可靠性。 Mont等[9]研究顯示,LB局部浸潤顯著緩解了術后疼痛,減少48 h內和72 h內阿片類藥物用量,明顯延長首次阿片類藥物使用時間,術后48 h內和72 h內未用阿片類藥物患者占比更多,且無不良事件發生。Dysart等[10]研究發現,LB局部浸潤鎮痛組,術后24 h內需要加用阿片類藥物鎮痛的患者明顯少于PB組,阿片總用量、疼痛強度、患者鎮痛滿意度明顯優于PB組,術后12 h內出院比例明顯高于PB組。這些早期改善對在門診行TKA特別重要,所以推薦使用LIA聯合LB。

多項研究發現,LB的使用與縮短住院時間、降低TKA患者出院后對康復或專業護理的需求、降低住院成本和減少阿片類藥物用量相關[12, 13],這些結果與PILLAR研究的結果基本一致。

2.2 外周神經阻滯

2.2.1 肌間溝臂叢阻滯(interscalene brachial plexus block,ISB) 全肩關節置換術和肩袖修復手術會導致相當嚴重的術后疼痛,選擇最佳術后疼痛管理方案對于促進早期康復是必要的。Schoenherr等[14]研究表明,LB單次ISB比持續肌間溝導管泵注羅哌卡因在術后恢復質量(疼痛評分、睡眠質量、鎮痛滿意度)上有優勢。一項Meta分析顯示,LB用于肩部手術鎮痛,與傳統局麻藥在疼痛緩解和阿片類藥物用量、住院時間和并發癥發生率方面均無統計學差異,但在亞組分析中發現,LB 單次ISB組在術后24 h和48 h視覺模擬疼痛評分低于傳統局麻藥組,有統計學差異,表明LB有較長的神經阻滯時間[15]。所以,未來需要更多設計良好的隨機對照試驗來證實此結果,并推薦LB用于單次ISB肩部手術后鎮痛。

2.2.2 腹橫肌平面阻滯(transversus abdominis plane blocks,TAPB) 超聲引導下TAPB操作簡單,藥物注射位置精準,安全高效,是下腹部手術后常用的區域阻滯鎮痛方法。多項隨機對照試驗,如供體腎切除術[16],剖宮產術[17]、開腹子宮切除術[18]等報告了超聲引導下TAPB術后鎮痛,使用LB比PB或羅哌卡因具有鎮痛強和節省阿片類藥物的優勢,有統計學顯著差異。布比卡因中加入地塞米松和/或腎上腺素,可以延長阻滯時間,用于腹腔鏡結直腸手術后TAPB鎮痛并與LB對比,兩組在術后疼痛評分、下床時間、腸蠕動恢復時間、住院時間等方面均無顯著差異[19],但經濟成本明顯低于LB。腹部大手術后用LB行TAPB與傳統PB硬膜外鎮痛效果基本相同,且較少低血壓發生[20, 21],術后尿潴留發生率更低[22],建議臨床推廣應用。

2.2.3 豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane blocks,ESPB) 超聲引導ESPB是由Forero于2016年首次開發的治療胸椎神經性疼痛的方法[23],應用于各種脊柱手術的鎮痛。ESPB因為在超聲引導下針的直接可視化,因而具有更好的安全性,缺點是單次注藥,鎮痛時間短。而連續的神經阻滯導管不能長時間放置于大部分脊柱手術切口處,長效局麻藥LB彌補了這一缺陷。最近,LB被批準用于6歲及以上兒童患者的浸潤鎮痛和筋膜平面阻滯[24],推薦劑量為4 mg/kg,最大劑量266 mg。 Stondell 等[25]將LB用于2例16歲特發性脊柱側彎(AIS)后路椎體融合術女性患者的疼痛管理,在超聲引導下行ESPB,將LB與2 mg/kg的PB混合,實現即時鎮痛和持久鎮痛,并將結果與接受美沙酮靜脈注射的AIS患者進行了回顧性隊列比較,認為通過ESPB給予LB是有益的,可有效地為接受脊柱手術的兒科患者提供持久的鎮痛,縮短住院時間(術后3 d出院),是目前脊柱手術使用的其他鎮痛策略的合理替代方案。

2.2.4 收肌管阻滯(adductor canal blocks,ACB) LB也可用于TKA后ACB鎮痛,與PB和羅哌卡因比較, LB可改善術后活動疼痛評分、縮短住院時間、減少阿片類藥物使用和提高患者骨關節炎指數評分[26, 27]。對于TKA患者,使用LB收肌管阻滯具有術后康復快的優勢。

2.3 硬膜外阻滯 目前,LB還沒有被批準用于硬膜外阻滯。一項自愿者試驗采用腰段硬膜外間隙注射20 ml的LB( 89、155或266 mg)或PB(50 mg),布比卡因針刺痛覺恢復的中位時間為11 h,而LB的中位時間為35 h[28],結果發現,PB組患者均存在不同程度的運動阻滯,而LB組只有57%產生運動阻滯,且PB組67%的患者在4 h后無法行走,而LB組僅為39%。證明采用LB后,無嚴重不良事件發生,且具有早期下床活動,進行功能鍛煉的優勢。

3 安全性

3.1 中樞及心臟安全性 LB的安全性取決于血漿布比卡因濃度,布比卡因多囊脂質體包封率高, 10～30 μm的粒徑在局部注射后,擴散范圍小,滲漏率低,不易被淋巴系統和血液循環所吸收,不但提高了局部藥物濃度,增強鎮痛效果,避免短時間內高血漿濃度,可降低毒性。而且LB的脂質包裹使其不能穿過血腦屏障,也增加了中樞神經系統安全性。

一項對兔子靜脈注射兩倍PB劑量的LB試驗發現,PB可誘發抽搐,室性心動過速,心跳驟停[29]。Grant等[30]將1.1% LB與同濃度的PB注入小鼠腹腔,半數致死量(LD50)分別為291 mg/kg和61 mg/kg,證明LB安全性較高。有研究發現,分別對健康者皮下注射20 ml的2% LB 和20 ml的0.5% PB,盡管LB劑量是PB的4倍,但兩組的布比卡因血藥峰濃度(Cmax)基本一致[31]。一項對中國人LB藥代動力學的研究顯示,注射LB 266 mg后,受試者Cmax幾何平均值為0.17 mg/L,所有參與者中最高布比卡因Cmax為0.37 mg/L[32]。

LB也可安全用于兒科手術后鎮痛,文獻[33,34]對356例兒科患者行LB切口浸潤研究,未發現局麻藥中毒病例。 Tirotta等[24]將LB用于6～17歲脊柱或心臟手術,采用4 mg/kg手術切口局部注射,結果發現,Cmax均在布比卡因血漿毒性閾值以下,無嚴重不良事件發生。

3.2 其他反應 LB對手術切口或骨愈合均有效,也可與常見的植入材料,如鈦、硅酮和聚丙烯相容[35]。有學者在動物試驗中發現,LB注射部位輕中度肉芽腫性炎癥,是對脂質體的正常反應,而非不良反應[36]。在一項對352例行LB肌間溝臂叢阻滯的門診肩部手術的回顧性研究發現,12% 的患者因呼吸困難而返回急診室,考慮與LB緩慢釋放,維持時效長,膈神經麻痹帶來呼吸困難有關[37]。與普通局麻藥相比,LB在不減少術后阿片類藥物用量的情況下,可以顯著減少惡心嘔吐發生率,但其止吐作用機制尚不確定[8]。

3.3 禁忌及注意事項 LB單次最大用藥量為266 mg,可用0.9%氯化納注射液或乳酸林格氏液(1∶14)稀釋。LB與PB以外的局麻藥同時使用,會導致布比卡因從脂質體囊泡中過早釋放,應間隔20 min。LB與PB聯用可達到即時鎮痛和長效鎮痛互補優勢。但LB可與PB同時注射過程中,要考慮布比卡因的中樞神經系統毒性和心臟毒性,兩藥合用時PB最大劑量為LB的50%時更安全[38]。

4 展 望

隨著各項技術的逐步發展,促進患者術后早期康復是發展趨勢,麻醉中聯合應用局麻藥物,已成為多模式疼痛管理的核心組成部分。LB作為一種有輔助現有的多模式疼痛管理的新型長效緩釋局麻藥物,可以滿足術后鎮痛需求,不但無成癮性且不良反應少。在優化術后疼痛管理,促進無阿片類手術,縮短住院時間和減少并發癥方面,發揮了重要作用,將有廣闊的應用前景。我們將密切檢測血藥濃度,對規范浸潤技術繼續研究,以使其在多模式疼痛管理中最大限度的發揮優勢。