運動性急性腎損傷的早期診斷及防治措施進展

卡比努·艾散,蘇奉儀,敖 其 綜述 列才華 審校

運動性急性腎損傷(exercise-induced acute kidney injury,EIAKI)是指機體在過度運動情況下出現血尿、蛋白尿、電解質紊亂、短時間內腎損傷生物標志物升高等急性腎損傷(acute kindey injury,AKI)的表現[1]。其發生機制主要是劇烈運動后血液重新分布,腎臟循環血量減少,發生腎缺血性損傷。EIAKI的發生率并不低,既往研究發現馬拉松運動員不同程度AKI的患病率為4%～85%[2]。臨床表現為高強度運動后出現血尿、蛋白尿、腰痛、少尿或無尿等,個別患者會出現惡心、嘔吐、發熱、腹瀉、肌痛、乏力等不典型癥狀。若腎損傷的程度較低,大部分癥狀都能在數日內緩解,并不引起嚴重腎臟結構性病變,但發展至嚴重的AKI,則可能危及生命,所以早期診斷是預防其發展成為重型EIAKI的關鍵。本文對EIAKI的早期診斷及防治進行綜述,旨在引起重視,精準識別風險,及時早期干預。

1 早期診斷

目前,國內對于EIAKI的診斷是有大量運動病史的患者,符合2012年改善全球腎臟病預后組織 (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)出版指南[3]對AKI的診斷標準的即可診斷為EIAKI。KDIGO指南對AKI的診斷及分期主要以血肌酐和尿量為依據。但是,對于AKI的早期診斷,血肌酐的敏感性較差,它會受到年齡、性別、體質等影響,在腎損傷48～72 h后血清肌酐才開始升高甚至無明顯變化。尿量的實時監測同樣不容易實施,易受到飲水量及機體原有水負荷的影響,對于門診或普通病房患者,在短期內判斷尿量變化比較困難。對于EIAKI,血清肌酐和尿量受到的干擾因素更為顯著,所以以血清肌酐和尿量作為EIAKI的早期診斷并不妥。近年來,國內外學者發現了一些新的、更加敏感的AKI生物標志物,并聯用生物標記物去早期診斷,這樣不僅能在血清肌酐升高之前診斷AKI,而且能夠避免因單一指標陰性而漏診,從而提高診斷靈敏度。目前已有學者將其拓展運用于EIAKI的診斷中,具體包括以下內容。

1.1 一般實驗室檢查 EIAKI患者早期大部分以無癥狀性的血尿、蛋白尿為主。運動性蛋白尿是指健康人群劇烈運動時出現一過性蛋白尿,其發生率為70.0%～85.0%[4]。運動性血尿是指劇烈運動后出現肉眼血尿或鏡下血尿。運動性血尿是運動性腎損傷中最為常見的,其發生率與運動強度、運動時間、運動項目、運動環境等因素相關。潘利萍和王志軍[5]選取江蘇省216名在訓一線運動員作為研究對象,發現集訓期蛋白尿/血尿的檢出率為28.24%。此外,研究發現胡桃夾現象的患者在劇烈運動后常常出現肉眼血尿,有時伴有左側腹痛和腰痛[6]。因此,當患者以肉眼血尿為主訴就診時,應詳細詢問患者運動史。

1.2 新型生物學標志物 高強度運動引起腎損傷的諸多機制中,缺血再灌注損傷是最主要因素。腎近端小管對此類損傷極為敏感,因此采用腎小管上皮細胞分泌的標志物可以更好的反映早期腎臟損傷。目前較常用于AKI且已被運用于EIAKI的標志物包括以下生物標志物:(1)白細胞介素-18(interleukin-18,IL-18)是巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞分泌的促炎性細胞因子,在AKI患者的尿液中可以發現明顯升高[7]。有研究顯示,在高強度運動后尿中IL-18濃度立刻開始升高[8],表明在劇烈運動的過程中,已經出現了腎損傷。(2)N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-p-Dglucosaminidase,NAG)是一種高分子糖蛋白酸性水解酶,在腎小管早期損傷或輕微病變時,腎小管細胞對NAG的過濾和吸收作用發生變化,導致尿液中NAG酶活性明顯升高[9]。我國海軍總醫院對1320名5 km越野跑訓練的海軍官兵進行研究,訓練完成后即刻收集尿液,發現尿NAG酶的異常率為57.1%[10]。(3)胱抑素C由有核細胞以恒定的速率產生,可自由濾過腎小球細胞,然后在近端小管重新吸收和代謝。 Córdova等[11]對70名成年男性運動員進行研究,發現在完成馬拉松長跑后血清胱抑素C濃度較跑前升高了50%。由于胱抑素C不受性別、年齡、炎癥、肝臟疾病等因素的影響,所以胱抑素C作為EIAKI標志物相比較于血肌酐的變化更為可靠。(4)中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NAGL)是來自人中性粒細胞的25-kDa蛋白,主要由腎小管產生。在許多AKI的生物標記物中,NGAL在運動性AKI的診斷中最受關注,且已在臨床試驗中被證實。Lippi等[12]以16名訓練有素的男性運動員為研究對象,進行60 km長跑,分別在跑步前20 min和跑步結束后即刻采集血、尿樣本,觀察到運動后血、尿NGAL的濃度較運動前分別增加1.6、7.7倍。此外,有研究發現最早可在腎小管損傷后3 h檢測到尿NGAL升高,并在損傷后6～12 h達到峰值[13],這對于EIAKI的早期診斷意義重大。

目前尚沒有一種標志物既能反映腎小球的損害,又能準確提示腎小管受損。而過度運動引起的腎損害常常是在腎小管損傷的同時存在一定腎小球的損傷,將幾種標志物聯合檢測可以較好地解決這一問題。多項研究證實,在預測早期腎損傷方面,多種標志物聯合較單一標志物更具優勢[15-19]。已被證實對腎損傷方面具有應用價值的聯用指標包括:(1)有研究發現血清CysC聯合尿IL-18檢測對膿毒癥并發AKI的診斷靈敏度、準確率均高于血清CysC、尿IL-18單獨檢測[14];(2)國內一項前瞻性研究表明,血清NGAL和血清CysC對于心血管疾病并發AKI的預測價值低于尿NAGL聯合血清CysC檢測,說明早期尿NAGL聯合血清CysC利于及時預測患者AKI發生[15];(3)研究證實視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein,RBP)和β2微球蛋白(β2-MG)可評估腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR),對早期AKI診斷具有一定臨床價值,且聯合檢測的診斷價值明顯優于二者單獨檢測[16];(4)孫金旗[17]在一項研究中表明,成人危重癥患者采用尿液NGAL、KIM-1、IL-18及血清Cys-C聯合檢測相比較于各項單獨檢測更能提高AKI早期診斷效能;(5)尿基質金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2,TIMP-2)、尿胰島素樣生長因子結合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)均參與了白細胞浸潤和細胞損傷等相關過程,故可作為AKI早期診斷的潛在標志物[18]。對于EIAKI,Chapman等[19]以13名健康成年人為研究對象,記錄高溫下體力勞動前后腎損傷生物標記物,發現uIGFBP-7和uTIMP-2水平均有升高。

1.3 影像學改變 單純尿常規檢查異常的運動性腎損傷患者超聲檢查往往無特異性。若發展成為重型AKI則可首選超聲檢查,超聲檢查具有無創、操作便捷、可連續檢測等優點。EIAKI過程常伴隨腎組織缺氧狀態、水分子運動狀態和組織內微結構的改變,這些改變構成了核磁共振檢查(MRI)功能成像的基礎,已有研究表明基于紋理分析法的血氧水平依賴成像(blood oxygen level-dependent,BOLD)特征在判別有無腎損傷和判斷AKI嚴重程度時更具優勢[20]。增強CT可以發現腎臟臨時的楔形延遲,其機制與劇烈運動時腎血管(主要是葉間動脈、弓狀動脈)暫時可逆性的收縮導致腎臟缺血有關[21],在腎功能恢復后楔形增強可消失。由于對比劑往往會造成腎損傷,為避免進一步腎損傷,增強CT不常用于AKI的診斷,臨床上常結合病史及實驗室檢查來診斷EIAKI。

1.4 腎臟的病理變化 單純尿檢異常的患者,腎臟的病理損傷較輕,腎小球囊輕度擴大,小管細胞濁腫伴輕度空泡變性。重癥患者腎臟病理變化明顯,急性期可伴有中性粒細胞及單核細胞浸潤,近曲小管上皮微絨毛結構不清,有融合粘連,線粒體腫脹,空泡化,嵴減少,間質水腫或灶狀炎癥細胞浸潤[22]。由于腎活檢病理檢查屬于有創檢查,臨床上輕度的運動性AKI患者一般不采取腎臟病理學檢查,可以通過病史結合實驗室檢查來診斷。而在重型運動性AKI或合并其他臟器損傷的情況下,腎臟病理活檢仍是判斷AKI嚴重程度及預后的金標準。

2 防治措施

2.1 預防 目前認為,運動性AKI是可防的,提高科學運動意識,在運動過程中注意適度,注意補充水分及能量,針對可能發生EIAKI的高危人群應特別注意篩查和早期診斷,可在很大程度上避免運動性AKI的發生。海軍總醫院2006-2015年通過3次大樣本流行病學調查,并分次反饋、指導改進部隊訓練,觀察效果發現,經過改進訓練方法、制定個體化訓練、進行心理疏導、選擇松軟的泥土訓練場地、訓練前后及時補充水分等改進后,腎損傷發生率明顯下降[23]。這充分說明,在高強度運動過程中,只要盡可能避免發生AKI的高危因素,做好運動前的準備工作,就可以在很大程度上降低EIAKI的發生率。

2.2 治療 臨床針對運動性AKI的治療尚無標準化的方案,主要是根據運動性腎損傷的不同分型進行針對性治療。單純尿檢異常型可選擇口服補液,臥床休息數日后即可恢復,超過72 h的血尿、蛋白尿,應考慮合并其他情況。尿檢異常合并橫紋肌溶解型需要充分補液,靜脈補液首選等滲、不含鉀的生理鹽水,補液同時應評估容量負荷,低血容量和高血容量均可能導致不良預后。發展至AKI型治療原則為積極治療,避免加重腎損傷,必要時可給予腎臟替代治療。此型患者多存在代謝性酸中毒,可給予碳酸氫鈉糾正酸中毒同時堿化尿液,堿化尿液可促進肌紅蛋白的溶解排除,抑制管型形成。目前對于EIAKI的藥物治療方法仍有限,動物實驗發現山莨宕堿、旋覆花素、苦碟子、紅景天苷、曲美他嗪、楤木根皮提取物可通過減輕劇烈運動后的過氧化反應,抑制細胞凋亡,發揮腎臟保護作用[24-26]。目前幾乎沒有證據支持AKI早期開始血液凈化可以改善預后的觀點,啟動的時機應考慮具體的臨床癥狀和疾病情況。

EIAKI的診斷不僅要觀察血尿、蛋白尿的發生,更應該使用新型生物標志物并嘗試將生物標志物聯合檢測,做到早期診斷,爭取在腎損傷可逆階段積極治療。目前尚沒有治療EIAKI的特效藥物,該疾病重在預防,應對人群進行宣傳教育工作,同時醫務工作者對運動性腎損傷應該有清晰認知,避免誤診、漏診,做到早期識別、早期治療。