吉非替尼聯合化療在晚期肺腺癌患者中的應用效果觀察

劉遠遠

（河南科技大學第一附屬醫院肺腫瘤外科 洛陽 471000）

肺癌屬于常見惡性腫瘤，目前肺癌的發病機制仍未完全明晰，但遺傳易感性、職業接觸及吸煙等與肺癌的發生具有密切聯系[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要組織病理學形式，其中肺腺癌（LUAD）是NSCLC 的主要病理類型，約占肺癌的40%[2]。多數LUAD 確診時已處于晚期，錯失最佳手術治療時機。放化療是治療晚期LUAD 的主要手段，雖然對晚期LUAD 有一定的療效，但副作用大，預后不佳[3]。近年來有研究指出，表皮生長因子受體（EGFR）在許多上皮惡性腫瘤中均存在表達，包括NSCLC[4]。吉非替尼作為EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），能夠對絡氨酸激酶活性進行抑制，阻斷EGFR 信號傳導通路，抑制腫瘤生長，已在NSCLC 治療中不斷應用[5]。本研究觀察吉非替尼聯合化療在晚期LUAD 患者中的應用效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將2021 年1 月至2022 年6 月于河南科技大學第一附屬醫院治療的90 例晚期LUAD 患者分為對照組與觀察組，各45例。觀察組男25 例，女20 例；年齡34～78 歲，平均年齡（61.89±5.23）歲；腫瘤直徑1.5～5.0 cm，平均腫瘤直徑（3.14±0.62）cm；受教育年限1～16 年，平均受教育年限（9.85±2.13） 年；體質量指數（BMI）18.2～27.8 kg/m2，平均BMI（23.10±1.12）kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期19 例，Ⅳ期26 例。對照組男27例，女18 例；年齡36～79 歲，平均年齡（62.12±5.17）歲；腫瘤直徑1.5～4.8 cm，平均腫瘤直徑（3.09±0.60）cm；受教育年限1～17 年，平均受教育年限（9.91±2.08） 年；BMI 18.1～27.6 kg/m2，平均BMI（22.98±1.10）kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期22 例，Ⅳ期23 例。兩組一般資料相比，差異無統計學意（P＞0.05）。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2020286）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：患者簽署知情同意書；經組織學病理學確診為LUAD；EGFR 突變患者；均能夠耐受化療及EGFR-TKI 治療；可測量病灶數≥1 個；TNM 分期：ⅢB～Ⅳ期。（2）排除標準：既往接受過放療、化療或免疫治療；合并嚴重的心、肺疾病；合并血液系統疾病；肝、腎功能不全；患者依從性較低。

1.3 治療方法 對照組采用化療治療。第1 天，靜脈注射500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉（國藥準字H20133215）；第2～4 天，靜脈注射30 mg/m2注射用順鉑（國藥準字H53021678），1 個化療周期為21 d，連續化療3 個周期。觀察組采用化療聯合吉非替尼片（國藥準字H20203219）治療，化療方法同上；吉非替尼口服，250 mg/次，1 次/d，連續治療12 周。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：治療12 周后評估。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%；穩定（SD）：腫瘤縮小＜50%或增大≤25%；進展（PD）：出現新病灶或腫瘤增大＞25%。依據CR、PR、SD 計算疾病控制率（DCR）。（2）血清學指標：采集兩組空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min 離心15 min，離心半徑3 cm，離心后取上清液，采用蛋白芯片法測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125），采用酶聯免疫吸附法測定甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）水平，CEA、CA125 檢測試劑盒由福州邁新公司提供，TTF-1 檢測試劑盒由英國Abcam 公司提供。（3）生活質量：采用生存質量卡氏評分（KPS）評估，0～100 分，評分高則生活質量好。（4）中位無進展生存時間（PFS）。（5）不良反應發生情況：包括消化道反應、肝腎功能損傷、皮疹、血小板減少、白細胞減少等。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件分析數據。計數資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料用（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療DCR 高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組CEA、CA125 及TTF-1 水平比較 治療前，兩組CEA、CA125 及TTF-1 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CEA、CA125 及TTF-1 均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CEA、CA125 及TTF-1 水平比較（）

表2 兩組CEA、CA125 及TTF-1 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組KPS 評分及PFS 比較 治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS 評分均高于治療前，且觀察組KPS 評分高于對照組（P＜0.05）；觀察組PFS 長于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組KPS 評分及PFS 比較（）

表3 兩組KPS 評分及PFS 比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

LUAD 發病隱匿，是肺癌的主要病理類型，多數患者發現時已發展為不宜手術的ⅢB 期、Ⅳ期[6]。晚期LUAD 患者治療手段以化療為主，一般選用以鉑類為基礎的雙聯化療，但治療靶向性及敏感性較差，且毒副作用明顯，臨床應用效果欠佳[7]。因此尋找一種高效、低毒的靶向治療藥物是治療晚期LUAD 的重點所在。

近年來隨著對LUAD 致癌驅動基因的不斷識別，作用于特定基因的靶向藥物逐漸在臨床應用[8]。目前研究最多的致癌基因突變是EGFR 突變，EGFR突變在LUAD 患者中普遍存在。EGFR 廣泛分布于人體各種上皮細胞膜上，屬于受體絡氨酸激酶家族成員，基因位于7 號染色體短臂7p12-14 區域[9]。在EGFR 基因突變的腫瘤細胞中，EGFR 蛋白表達過度，導致EGFR 磷酸化及絡氨酸激酶活化，導致生長因子信號傳至細胞內，在腫瘤細胞的生長、分化及增殖中發揮了重要作用[10]。EGFR-TKI 具有低毒、高效及用藥方便等優點，可通過進入細胞內絡氨酸激酶催化區，抑制三磷酸腺苷的結合，對EGFR 信號通路傳導進行抑制，抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤生長，促進腫瘤細胞凋亡，阻斷腫瘤發生發展[11]。吉非替尼屬于首個EGFR-TKI，可通過阻斷EGFR 下游的信號傳導通路，產生抗腫瘤活性，已被用于EGFR 突變LUAD 的治療中。有研究指出，CEA 屬于可溶性糖蛋白，可促進細胞間黏附及腫瘤遠處轉移[12]。在健康人體內CEA 難以檢測到，但在惡性腫瘤患者血清中CEA 高表達，是目前診斷NSCLC、評估療效及預后的常用指標，隨著NSCLC 病理分期的遞增CEA 表達不斷增加[13]。CA125 屬于糖蛋白復合物，在健康人體中CA125 水平較低，一旦發生腫瘤浸潤或組織變性時，會將組織結構破壞，CA125 釋放入血，導致血清CA125 水平升高[14]。TTF-1 屬于細胞核蛋白，在肺的發育、細胞生長及分化中發揮了重要作用，90%的NSCLC 患者中TTF-1 呈陽性表達，特別是在LUAD 患者中TTF-1 陽性表達率更高[15]。

本研究結果顯示，觀察組治療DCR 及治療后KPS 評分高于對照組，治療后CEA、CA125 及TTF-1 低于對照組，PFS 長于對照組；兩組不良反應發生率比較無明顯差異。提示吉非替尼治療晚期LUAD 能夠降低CEA、CA125 及TTF-1 水平，延長患者生存期，使患者的生活質量得以改善，且不良反應并未增加。吉非替尼屬于苯胺喹唑啉類藥物，可通過抑制絡氨酸激酶的活性，對腫瘤細胞生長、增殖及轉移過程進行抑制，促進腫瘤細胞凋亡，將其與化療聯合使用進行抗腫瘤治療，能夠提高治療效果，延長患者生存期，改善患者生活質量[16]。魏娜等[17]研究指出，晚期LUAD 患者采用吉非替尼治療能夠延長患者生存時間，改善生活質量，加快患者康復速度，減少不良反應的發生；劉華等[18]研究指出，晚期NSCLC患者采用化療與吉非替尼聯合治療有利于降低CEA、CYFRA21-1 及CA125 表達水平，且不良反應并未增加，與本研究結果較為相似。

綜上所述，晚期LUAD 患者采用吉非替尼治療有利于提高治療DCR，降低CEA、CA125 及TTF-1水平，延長患者生存時間，使患者生活質量得以提高，且并未增加不良反應。