S100A4蛋白與過敏性疾病的關系研究進展

李美娟 綜述 鄭 瑞 審校

S100A4屬于S100蛋白家族,在成纖維細胞、炎性細胞和巨噬細胞中均廣泛表達[1-3],通過晚期糖基化終產物受體(RAGE)和toll樣受體4 (TLR4)參與調節多種細胞的生長、存活、分化與運動[4-8]。目前,S100A4的臨床研究主要集中在癌癥轉移促進特性[9]。此外,關于S100A4在非腫瘤病理生理學中的作用的研究方面,S100A4已被證明可促進病理性炎癥,包括類風濕關節炎、心血管疾病、纖維變性疾病、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、哮喘、鼻炎和過敏性皮炎[10-12]。現就S100A4蛋白與過敏性疾病關系研究進展進行綜述。

1 變應性鼻炎

Gangadaran等[13]發現,慢性鼻-鼻竇炎(CRS)無鼻息肉(CRSsNP)的成纖維細胞明顯多于對照組和CRS伴鼻息肉(CRSwNP),且過敏性真菌性鼻-鼻竇炎(AFRS)患者的成纖維細胞最多,說明成纖維細胞與CRS中的組織重塑和炎性細胞募集有關[14]。而最新研究發現S100A4蛋白是組織纖維化的潛在因素[15],另一項研究也明確證實,細胞外S100A4蛋白能加劇纖維化疾病發生發展[16],均通過S100A4對于成纖維細胞的激活作用實現[17],故抑制S100A4的表達、釋放或功能可能通過抑制成纖維細胞的激活發揮治療變應性鼻炎、鼻竇炎和鼻息肉等疾病的作用,是一種有前途的治療策略。

2 TH2細胞炎癥

研究證實,S100A4可誘導T細胞趨化至原發腫瘤部位,誘導免疫性炎癥[18]。Wu等[19]在乳腺癌小鼠模型中也證實,S100A4蛋白能夠參與T細胞譜系分化的轉錄因子和信號轉導途徑基因的表達,從而中和抗體6B12發揮體內外免疫調節作用。另外一項研究發現,S100A4可降低Th1極化細胞的比例,將Th1/Th2平衡轉移到Th2促腫瘤表型,中和6B12抗體促進Th1/Th2平衡的作用[20]。此外,Qi等[21]發現,S100A4在CD4+T細胞及其他可能與過敏相關的細胞中高表達,而CD4 T細胞可進一步分化為Th1、Th2等細胞亞群,進而刺激分泌IL-4,IL-5和IL-13,介導過敏相關的炎癥。有研究發現,沉默S100A4導致人類TH2細胞因子的mRNA表達下降,進而成倍抑制IL5和IL13分泌[22]。而在過敏小鼠模型中經重組S100A4刺激可產生更高水平的IL-13和IL-6[23]。此外,有研究發現S100A4-/-小鼠中特異性IgG的血清水平低于野生型小鼠,野生小鼠在抗S100A4抗體治療后IgG1水平也降低(由TH2途徑產生)。以上研究均證實S100A4參與了TH2的激活,使Th1/Th2平衡趨向Th2,且影響Th2細胞因子的分泌,呈正相關,參與Th2炎癥疾病。

3 哮 喘

哮喘屬Ⅰ型超敏反應性疾病,典型的病理特征為肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒,進而引發支氣管痙攣和肺通氣障礙[24]。Inukai等[25]發現,哮喘患者痰液中的S100A4水平比健康組顯著增加,與痰液嗜酸性粒細胞增多和淋巴細胞呈正相關;在哮喘小鼠模型中也發現相同的實驗結果,抗S100A4抗體治療后炎癥細胞積累、炎癥介質和氣道高反應性減少[26]。有研究證實,哮喘治療藥物PI3K的特異性抑制劑可減少哮喘小鼠在肺中的S100A4表達;利用重組His-S100A4刺激氣管平滑肌組織,促進組織中分泌S100A4,并促進晚期糖基化終產物(RAGE)和S100A4的內源性受體的表達[27,28],結果進一步證實炎癥介質刺激氣道平滑肌組織中S100A4的合成和分泌,并且細胞外S100A4介導氣道平滑肌炎癥。

Jiang等[29]報道了S100A4可通過降低哮喘小鼠模型中乙酰輔酶a水平,損害CD8 T+EM細胞保護性記憶反應并促進哮喘惡化。還有研究發現,在OVA致敏大鼠哮喘模型中達格列凈可通過降低S100A4來減輕支氣管痙攣[30]。Sundberg 等[31]發現,ZDHXB-101能降低S100A4、IL-13、IL-17、MMP-9N-鈣黏蛋白等重塑相關標志物的表達,減輕哮喘。

4 蕁麻疹

蕁麻疹作為過敏性疾病的一種,主要效應細胞是皮膚肥大細胞(MCs),其次是嗜堿性粒細胞[32,33]。MCs位于宿主-環境界面的所有組織中,如皮膚和黏膜,是免疫系統中最早與環境抗原和過敏原相互作用的細胞類型之一。Qin等[34]發現,S100A4蛋白大部分儲存在MCs的細胞質中,25%的S100A4蛋白存在于細胞核中。沉默S100A4基因后發現S100A4蛋白的下調導致激活細胞中MC生長抑制,凋亡增強,MMP-1和MMP-10產生異常。Laggner等[35]采用熒光標記法在S100A4+/+GFP轉基因小鼠發現,與S100A4-/-小鼠相比,致敏的野生型小鼠耳內染料顯著外滲且脫顆粒肥大細胞更少。此外,研究還發現,S100A4基因缺陷可抑制體外和體內肥大細胞的激活,MCs脫顆粒和細胞因子生成均受損, PCA和PSA反應受損[36,37]。以上研究表明,MCs功能活化需要S100A4,而S100A4可能至少部分地通過調節MCs的活化來參與過敏反應的調節。

5 過敏性皮炎

Qian等[38]在小鼠皮膚過敏性炎癥模型中發現,s100a4-/-小鼠較野生型小鼠對OVA的反應受到抑制,耳腫脹減少70%以上,耳組織切片和HE染色顯示S100A4-/-小鼠攻毒后白細胞浸潤減少,用S100A4阻斷抗體治療后耳朵厚度減少、耳內DC水平也有下降趨勢,說明過敏性皮炎患者皮膚中的S100A4增加。利用基因缺失或用阻斷抗體中和S100A4蛋白來抑制S100A4基因,可以保護小鼠免受過敏性皮炎的影響,減少過敏小鼠模型或來自過敏患者的過敏原刺激型PBMCs的局部、細胞和體液炎癥體征[39]。在皮內過敏原激發后,S100A4在效應位點(耳)和調節位點(引流淋巴結)的白細胞募集和遷移中起著關鍵作用,可增加抗原特異性IgE水平[40]。

6 特應性皮炎

血清IgE升高是特應性皮炎的典型病理生理改變,但機制尚不完全清楚,考慮可能與IL-18分泌增加有關。已有研究證實,在人類特應性皮炎患者中也觀察到血清IL-18的增加,并提示IL-18可以作為疾病嚴重程度的生物標志物[41]。進一步在特應性皮炎小鼠模型中發現,S100A4 Sharpin-/小鼠的血清IL-18濃度顯著升高,濃度隨著小鼠年齡和皮炎的進展而增加[42]。既往研究明確,特應性皮炎組織中IL-18濃度增高與NF-kB信號通路的激活密切相關[43],而沉默S100A4基因可明顯抑制NF-kB信號通路[44],說明S100A4可能通過NF-kB信號通路調節細胞因子IL-18參與特應性皮炎的調節。

筆者綜述了S100A4在幾種過敏性疾病的病理生理學中的參與。但目前S100A4與食物過敏、藥物過敏、接觸性皮炎、遺傳性血管性水腫、嚴重過敏反應尚無文獻報道。作為一個重要的交聯因子,S100A4參與了不同的信號通路,參與了不同病理條件下的共同機制,如纖維化中的Ⅱ型EMT,解釋了一些過敏性疾病及其促進疾病進展的機制。現有研究多關注S100A4參與鼻炎、哮喘的關系:S100A4參與肥大細胞的激活與細胞因子的分泌,S100A4蛋白下調導致MCs凋亡率顯著增高、TH2細胞及超敏反應相關細胞因子下調、T細胞記憶反應抑制,而MCs是蕁麻疹發病機制中最重要的細胞。目前仍需要進一步研究S100A4在多種過敏性疾病中參與的分子機制,也是一個治療的新靶點。