鉑耐藥卵巢癌的治療進展

孫 霖，蘇 躍，耿海濤，李綿利

（濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，山東 濱州 256603）

在婦科三大惡性腫瘤中，卵巢癌（Ovarian cancer，OC）的致死率居于首位，患者的5 年生存率不到30%，嚴重威脅女性的身體健康及生命安全[1]。OC 的一線治療包括腫瘤細胞減滅術聯合含鉑類藥物的化療，治療后患者的病情通常能夠達到臨床緩解。然而，大約有70% 的OC 患者治療后病情會復發，最終對鉑類藥物產生耐藥性[2]。對鉑類藥物耐藥及腫瘤復發潛在機制了解不足是OC 治療的主要難題。順鉑（Cisplatin，DDP）是美國食品和藥物管理局（the Food and Drug Administration，FDA）批準的第一個鉑類化合物[3]，以往常用于OC 的治療。近年來，臨床上多將卡鉑作為OC 的一線化療藥物。采用鉑類藥物治療OC 盡管在治療初期表現出一定的有效率，但多數患者最終會通過各種復雜的機制產生耐藥性，導致治療失敗及患者死亡。近年來，靶向藥物在鉑耐藥卵巢癌（Cisplatin-resistance ovarian cancer，CROC）的治療中取得了很大進展，主要集中在抗血管生成藥物和聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑方面。本文綜述了CROC治療的研究進展，以期為CROC 的治療提供參考。

1 鉑耐藥機制

鉑類藥物可與細胞核內的DNA 堿基結合，形成交聯，造成DNA 損傷，破壞腫瘤細胞DNA 的復制和轉錄，阻滯G2期細胞，最終導致腫瘤細胞凋亡或程序性死亡，顯示出細胞毒性作用[4]?；阢K類藥物的化療，特別是在OC 的初期治療中，表現出良好的有效率、生存率，目前仍然是OC 化療的一線藥物。然而，由于耐藥的發生，導致鉑類藥物在OC 中的療效顯著下降或消失。鉑耐藥可通過多種途徑發生。總體來說，影響鉑類藥物與腫瘤細胞DNA 結合并干擾腫瘤細胞凋亡的因素都可能導致耐藥，包括細胞內藥物的減少、DNA- 鉑類加合物的改變、誘導細胞凋亡的下游信號通路的突變和表達變化等，具體為：其一，細胞內鉑類藥物積累的減少和排毒作用的加強可使OC 細胞在DDP 與DNA 結合之前減弱毒性，銅轉運蛋白1（Copper influx transporter copper transport protein 1，CTR1）可調節鉑類藥物進入細胞的多少，從而減弱藥物的作用[5]。P- 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是三磷酸腺苷（ATP）結合和轉運體家族中重要的外排轉運體[6]，可上調細胞外排轉運體的表達并增強細胞排出鉑類藥物，從而減輕藥物對腫瘤細胞造成的傷害；其二，鉑類藥物誘導的DNA 損傷過程激活了各種信號通路，導致細胞周期進程停滯，引起DNA 修復和凋亡。例如，錯配修復（Mismatch repair，MMR）基因可糾正DNA 復制過程中出現的基因插入、缺失等[7]，當MMR 基因突變或蛋白下調導致MMR 功能喪失時，腫瘤細胞就會忽略化療造成的DNA 損傷，繼續復制受損的DNA。已有研究證實了DNA MMR 狀態與DDP敏感性之間的關系。MMR 缺乏的OC 細胞對DDP 的敏感性下降，從而導致耐藥性的出現；其三，OC 中關鍵的凋亡調控因子和信號通路介導細胞對DDP 的細胞毒性反應還表現在激活下游相關信號通路的轉錄、表達方面[8]，已有研究證實核轉錄因子（Nuclear transcription factor-κB，NF-κB）及Bcl-2 家族蛋白中的抗凋亡因子在鉑耐藥的OC 中呈高表達[9]。

2 CROC 的治療

OC 化療效果減弱或消失的主要原因是發生耐藥。目前，臨床上治療CROC 的方式主要包括手術治療及藥物治療，其中化療仍然是治療CROC 的主要方法。手術治療由于術后死亡率和圍手術期并發癥的發生率高，因此臨床上不推薦將其作為CROC 的首選治療方案。但大多數化療藥物對CROC 的有效率都比較低。近年來，靶向藥物在CROC 的治療中取得了很大進展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面，現已被證實可使OC 細胞對DDP 治療增敏。

2.1 靶向治療

分子靶向治療是一種特異性針對腫瘤細胞分子靶點的治療策略。與傳統化療不同的是，靶向治療不僅減少了藥物對人體正常組織的毒副作用，而且增加了藥物對腫瘤組織的殺傷力。需要強調的是，分子靶向藥物治療的優勢不是提高總有效率（Objective response rate，ORR），而是在長期使用的過程中實現無進展生存期（Progression free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）的延長。近年來，靶向藥物在治療CROC 方面已取得了很大進展，主要集中在抗血管生成藥物和PARP 抑制劑方面。

2.1.1 抗血管生成藥物 OC 中血管生成的主要靶點是血管內皮生長因子（the vascular endothelial growth factor，VEGF）?？寡苌伤幬锟梢宰钄嗄[瘤新血管的形成，殺死或破壞腫瘤血管，改善腫瘤微環境，從而增強化療效果。貝伐單抗是一種靶向VEGF 的重組人源化抗血管生成單克隆抗體。一項關于貝伐單抗在治療CROC 或腹膜漿液性癌的Ⅱ期研究中，44 名入選者中83.7% 的患者存在鉑耐藥，經貝伐單抗治療后，15.9% 的患者出現部分緩解，中位PFS 為4.4 個月，研究結束時中位OS 為10.7 個月[10]。多項臨床研究表明，貝伐單抗聯合化療在治療CROC 方面優于單獨化療。一項貝伐單抗聯合化療治療鉑耐藥復發性OC 的Ⅲ期臨床試驗中，361 例患者中有301 例發生PFS 事件后的PFS 危險比為0.48，僅化療患者的中位PFS 為3.4 個月，化療聯合貝伐單抗治療的患者中位PFS 為6.7 個月，二者的中位OS 分別為13.3 個月和16.6 個月[11]。這是第一個證明聯合用藥方案或生物制劑對CROC 有顯著PFS 獲益的試驗。根據統計學上顯著改善的PFS 及緩解率，且安全方面的可控性，貝伐單抗聯合化療被認為是治療CROC 的標準選擇。另外，Pignata 等[12]發現小分子酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療組患者比安慰劑組患者平均PFS 高5.6 個月，但不良反應的發生率同樣較高，使其在臨床使用中受限。

2.1.2 PARP 抑制劑 PARP 是OC 治療中的一個重要靶點，它通過堿基切除修復途徑來修復DNA 單鏈斷裂。PARP 抑制劑可通過抑制PARP 酶的活性抑制腫瘤細胞DNA 損傷的修復，促進腫瘤細胞凋亡，提高鉑類藥物的療效。重要的是，PARP 抑制劑還可以通過合成致死性機制誘導BRCA 缺陷腫瘤細胞的選擇性死亡[13]。到目前為止，多種PARP 抑制劑（Olaparib、Niraparib、Rucapari）已被批準用于治療BRCA 突變的CROC 患者。研究表明，Olaparib 單藥治療在所有CROC 患者中的治療效果均高于化療組，Olaparib 單藥治療BRCA 突變型CROC 患者的ORR 高達36%，在BRCA 野生型CROC 中，Olaparib 單藥治療的ORR為13%，高于化療組，各治療組的療效均優于化療組提示PARP 抑制劑單藥治療CROC 的療效至少不低于非鉑類藥物的單藥化療[14]。鉑類藥物可直接與腫瘤DNA 結合，形成鉑-DNA 加合物并引起DNA 鏈內或鏈間交聯，從而導致雙鏈DNA 的解離。不同類型的DNA 損傷由不同的途徑進行修復，其中參與修復鉑誘導的DNA 損傷的途徑包括同源重組、核苷酸切除修復途徑等。鉑耐藥的機制主要與通過改變細胞藥理學限制鉑-DNA 加合物形成有關，以及由于DNA 修復途徑和細胞周期調節的改變而導致DNA 損傷后防止細胞死亡。了解這些敏感性和耐藥性的機制可能有助于確定鉑在每種情況下的效用，并指導新的治療機會。此外，與DNA 修復和細胞周期調節通路改變有關的合成致死性機制的發現，在過去的十年中為藥物治療開辟了一條新的途徑。

2.2 非鉑類細胞毒性藥物

非鉑類細胞毒性藥物可以通過延長PFS 從而對鉑耐藥患者進行鉑類藥物再治療。其中，多西紫杉醇、脂質體阿霉素、托泊替康、吉西他濱和依托泊苷被列為CROC 目前指南中首選的治療單藥。序貫使用單一非鉑類藥物是治療CROC 的首選。多西紫杉醇對CROC 的緩解率為22%，每周多西紫杉醇對CROC 的緩解率為21%，這些藥物的文獻有效率仍較低，急需新的藥物和治療策略來進一步提高療效。值得注意的是，聯合應用非鉑類藥物與序貫單藥相比，患者并沒有明顯的生存獲益，但增加了化療的不良反應。

2.3 手術

手術也是治療CROC 的一個有希望的選擇，治療CROC 的手術方法主要包括二次腫瘤細胞減滅術、腹腔熱療和姑息性手術。有兩項回顧性分析表明，接受二次腫瘤細胞減滅術加化療的患者病情復發后的生存期明顯長于僅接受化療的患者[15-16]。然而，在二次腫瘤細胞減滅術中加入腹腔熱療仍存在爭議。姑息手術是姑息治療的一種形式。當患者出現腸梗阻等危及生命的情況且無法通過藥物緩解時，開展姑息性手術可以緩解患者的癥狀，減輕其痛苦?？傮w來說，由于CROC 患者的術后死亡率和圍手術期并發癥發生率高，故全面評估患者的一般情況和再次手術的指征很重要。

2.4 免疫治療

2.4.1 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點在人體免疫系統中起著重要的保護作用，能防止免疫細胞因過度激活而對機體造成損傷[17]。免疫檢查點分子的過表達是腫瘤細胞免疫抵抗的主要機制。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體1（PD-L1）是免疫檢查點的主要調控因子[18-19]。因此，通過免疫檢查點抑制劑阻斷配體受體的相互作用，可以恢復或增強免疫系統功能，提高化療療效。由于免疫療法已被證明可用于治療晚期OC，因此需要進一步研究其在CROC 中的療效。在一項納武利尤單抗（Nivolumab）在CROC 患者中的安全性和抗腫瘤活性的研究中，全部20 例患者的疾病控制率為45%，研究結束時的中位PFS 為3.5 個月，中位OS為20.0 個月[20]。這項研究首次探討了Nivolumab 對OC 的作用。在Ⅱ期KEYNOTE-100 的研究中，141例鉑耐藥患者經Pembrolizumab 單藥治療的ORR 為7.8%[21]。上述免疫檢查點抑制劑作為單一療法的效果比較有限，在研究與化療、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物和其他免疫治療藥物的聯合策略中，目前只能提高有限的ORR，難以在臨床上首要推薦。

2.4.2 嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T 療法）CAR-T 療法是一種準確、高效、迅速地對相關靶點進行特異性識別、殺傷的治療方法。近年來經過優化改進，CAR-T 療法在腫瘤的治療中取得了良好的效果，是一種新型的腫瘤免疫治療方法。目前，對過繼性細胞免疫治療的臨床試驗正在進行，想要進一步提高其安全性及有效性，要關注新靶點的開發以及治療策略的改善。近年來，免疫治療在腫瘤學領域越來越受到歡迎，越來越多的數據表明采用免疫療法治療各種實體瘤是安全有效的。使用免疫療法需要三個主要參與者的作用：腫瘤、免疫系統和腫瘤微環境。目前認識到，腫瘤具有多種抑制抗腫瘤免疫反應的機制，包括抑制性細胞因子的產生、免疫抑制性免疫細胞的募集以及被稱為免疫檢查點的共抑制受體的上調。這預示著不僅OC 的基因組、分子譜分析將允許使用精準醫學，根據癌癥發生過程中涉及的各種突變和對治療的獲得性抗性采取各種針對性策略，還可以增加對關鍵作用的理解（如癌癥發生發展中免疫系統和腫瘤微環境的作用），使各種新的免疫治療策略得到應用。

2.5 內分泌治療

改善雌激素、孕激素的分泌對CROC 的治療具有一定作用。OC 細胞中表達40%～80%的雌激素受體，雌激素與OC 細胞的受體結合可促進癌細胞的增殖并抑制其凋亡[22]。相反的是，孕激素結合其受體可促使OC 細胞凋亡和表面分化，使其惡性轉化率降低，同時還可激活體內的抗腫瘤基因，抑制PIK3/Akt/mTOR信號通路的激活，使腫瘤細胞增殖、攻擊和轉移能力減弱。Relacorilant 是一種選擇性非甾體糖皮質激素受體調節劑，可抑制皮質醇的抗凋亡作用。一項2 期研究在復發、鉑耐藥或鉑難治OC、原發性腹膜或輸卵管癌患者中，對比了Relacorilant 聯合白蛋白結合型紫杉醇和白蛋白結合型紫杉醇單藥治療的效果，發現經Relacorilant 聯合白蛋白結合型紫杉醇治療后患者可達到有臨床意義的獲益，且不增加副作用[23]。相關的臨床試驗NCT05257408 正在進行。

2.6 CRISPR/Cas9 基因編輯

近年來隨著人類基因組計劃的發展，CRISPR/Cas9 在CROC 中顯示出很大的應用前景?；贑RISPR/Cas9 能夠同時敲除兩個或以上的等位基因，故可以通過同時敲除PD-1 和PD-L1 建立細胞模型來進一步加快OC 治療藥物的研究，也可以建立多個相關基因編輯的OC 動物模型，或明確其發生轉移的病理學，或利用CRISPR/Cas9 高通量篩選技術進行OC 腹腔轉移細胞陽性或陰性以及標志基因的篩選等。CRISPR/Cas9 為OC 的精準治療以及研究晚期腫瘤細胞的逃逸轉移帶來了極大的希望。目前，由于CRISPR/Cas9 本身的局限性，相關研究還處于試驗階段，還有許多潛在的功能尚未開發，相信隨著CRISPR技術及相關研究的不斷發展、完善，該技術將促進CROC 耐藥機制的闡明，以及轉移復發OC 治療藥物的進一步研發，并為臨床治療提供積極的幫助[24]。

2.7 其他治療

目前，中醫對OC 的治療作用主要集中在兩個方面：（1）扶正培本、祛邪攻毒的抗腫瘤作用；（2）提高患者對西醫治療的耐受性，緩解不良反應，改善患者的癥狀。在腫瘤的治療中，天然提取的化合物占目前所有抗癌藥物的一半以上[25]。因此，天然產物是癌癥相關藥物開發的重要來源。植物化學物等天然化合物已被證明是傳統化療的理想輔劑，可能有助于逆轉OC 細胞的化療耐藥。與傳統的化療藥物和分子靶向抑制劑不同，植物化學制劑表現出獨特的治療優勢，因為它們有多種作用模式，對OC 中潛在的鉑類耐藥具有一定的逆轉作用，且副作用低，目前植物化學制劑仍處于臨床試驗階段。在納米醫學中，利用納米載體進行藥物遞送是逆轉腫瘤耐藥的探索性研究。納米粒子具有許多優勢，包括可調尺寸、可修飾表面、高負載能力、能提高藥物生物利用度、控制藥物釋放及精確腫瘤靶向等，顯示出逆轉耐藥性的巨大潛力，并可能為多種藥物的協同給藥提供了可行策略[26-27]。目前，已經開發了許多納米顆粒用于單獨或共同遞送化學治療劑、抑制劑、敏化劑或其他藥物，包括基于脂質的納米顆粒、聚合物納米顆粒、有機納米顆粒、細胞外囊泡等?，F階段，納米載體仍處于實驗室研究階段，增強其特異性作用、攜帶高效作用的抗腫瘤藥物可能給腫瘤病人帶來更大的益處。

3 討論

鉑耐藥是OC 臨床治療面臨的主要挑戰之一。逆轉鉑耐藥已成為OC 患者治療的關鍵問題。許多治療方法，包括非鉑類細胞毒性化療藥物、PARP 抑制劑、抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑等都對CROC 起到了一定的治療作用?；阢K類藥物的治療仍然是OC 患者的一線治療，但由于先天或獲得性化療耐藥，導致大多數情況下疾病復發不可避免。盡管新的治療方法不斷涌現，但逆轉OC 的化療耐藥仍然是一個重大的臨床挑戰。DNA 修復途徑和細胞周期調節因子的改變是CROC 的重要特征，故治療耐藥性是一個異質過程?；蚪M特征是了解化療耐藥性潛在機制和指導新治療策略的重要信息來源。隨著人們對基因組學研究的深入，在過去十年內批準的OC 藥物治療適應證比過去五十年更多，PARP 抑制劑和貝伐單抗對OC患者的無進展生存產生了深遠的影響。此外，CROC患者應接受基因檢測，以提高治療的精準度。腫瘤的靶向治療作為腫瘤精準治療中的關鍵一環，探索研究新的靶點，為CROC 提供新的、有效合理的治療策略，對延長患者的生存期、提高生活質量尤為重要。另外，臨床和基礎研究應努力結合起來，積極地利用技術的進步在CROC 的治療中取得突破式的進展。