帕金森病伴抑郁的研究進展

方 芳，周澤賢，趙東民

（南寧市第八人民醫院，廣西 南寧 530000）

帕金森病（Parkinson ’s disease，PD）是一種常見于中老年群體的神經系統變性疾病，臨床上以運動遲緩為核心癥狀，靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙為主要特征。非運動癥狀可以發生于PD 病程的任何階段，近半數的PD 患者伴有抑郁，并常伴有焦慮。PD 伴發抑郁（Parkinson ’s disease depression,PDD）會嚴重影響患者的肢體運動功能，加快其認知功能下降，影響生活質量，增加照料者負擔及患者家庭的經濟負擔[1]。本文針對PD 伴抑郁的流行病學、發病機制、危險因素、診斷及治療作一綜述。

1 PDD 的流行病學

PDD 是PD 常見的非運動癥狀之一。一項中國的Meta 分析[2]納入7482 例PD 患者進行研究，發現其PDD 發生率為43.0%。其中，輕度抑郁占69.9%，中度抑郁占22.7%, 重度抑郁占7.4%。使用不同評估工具進行抑郁癥狀判定所得PDD 發生率如下：流調中心抑郁量表38.1%、漢密爾頓抑郁量表43.0%、貝克抑郁問卷46.0%、Zung 抑郁自評量表41.0%。該研究選擇將漢密爾頓抑郁量表的判定結果作為最終結果。有研究表明，男性PD 患者的PDD 發生率為40.0%，女性PD 患者的PDD 發生率為43.0% ；起病年齡≥60 歲者的PDD 發生率為40.2%，＜60 歲者為45.3% ；病程≤5 年者的PDD 發生率為43.2%，病程＞5 年者為44.4% ；帕金森統一量表（UPDRS Ⅲ）得分＞25 分者的PDD 發生率為45.4%，得分≤25分者為39.1%。國外的研究發現，PD 患者的PDD 發生率與評估和診斷標準、患者的特征、合并癥以及疾病的階段密切相關。有研究顯示，門診PD 患者的PDD 發生率為40.4%，住院PD 患者的PDD 發生率為54.3%，重度抑郁者約占所有PDD 患者的20%[3]。PD患者罹患抑郁癥的風險是年齡、性別和合并癥相匹配普通人群的四倍[4]。國外一項近期的大樣本研究發現，38% 的初發PD 患者會在確診后1 年內診斷PDD[5]，在不合并癡呆癥的中晚期PD 門診患者中，有70% 的患者診斷PDD。有研究表明，原發性震顫患者和肌張力障礙患者的抑郁癥患病率、嚴重程度與中晚期PD患者相似。值得注意的是，PDD 可能會被誤診、漏診，如伴發疲勞、睡眠障礙和消瘦的抑郁癥可能會被直接歸因于PD，而不是PDD[6]。

2 PDD 的發病機制

有研究指出，眶額- 基底節- 丘腦通路、基底節-葉- 邊緣通路與PDD 的發生、發展密切相關。與不伴抑郁的PD 進行比較，PDD 影像學表現為紋狀體多巴胺轉運體大面積缺失、額葉低灌注、尾狀核- 額葉環路糖代謝減少[7]。研究發現，PDD 與眶額回和右顳上極皮層區域灰質(GM) 體積的減少有關。相關抑郁癥狀的嚴重程度與顳葉內側、前、中扣帶皮層、海馬旁回、眶額回和右顳上極皮層區域的GM 體積呈負相關[8]。研究表明，相關通路的多巴胺能神經元變性可導致眶額皮層功能障礙，影響位于中縫背核的5-羥色胺(5-HT)神經元，從而引發抑郁。單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）和PET 成像顯示，PDD 患者的腹側紋狀體（左側）會顯示多巴胺（DAT）和去甲腎上腺素（NERT）轉運蛋白的PET 配體結合降低，并會出現其他邊緣結構的去甲腎上腺素能功能障礙[9]。SPECT顯示，PDD 患者的左扣帶回皮層、右尾狀核、雙側紋狀體和殼核、丘腦會出現DAT 降低[10]。還有研究發現，PD 患者左尾狀核和原發性肌張力障礙患者左殼核的DAT 降低與其伴發抑郁的嚴重程度呈正相關。雙側殼核和尾狀核的多巴胺能代謝降低也與PD 抑郁癥的嚴重程度呈正相關。以上相關多巴胺成像研究均提示，多巴胺能去神經支配在PDD 的發病機制中起重要作用。通過調節去甲腎上腺素能（NE）和5-羥色胺能（5-HT）可進行抗抑郁治療。NE 和5-HT 系統可通過調節紋狀體神經元活動來調節情緒。NE 在化學結構上屬于兒茶酚胺，其既是一種神經遞質，也是一種激素；5-HT 是一種吲哚衍生物，又名血清素，是一種抑制性神經遞質，在大腦皮層及神經突觸內含量很高；二者在情緒調節中起到非常重要的作用。PD 患者會出現廣泛的腦部損害、NE 和5-HT 的大量消耗，這會加重PD 基底神經節功能失調，引起情緒調節方面的問題，從而易引發PDD。有研究表明，基因rs78162429、rs1545843 的多態性與抑郁癥相關[11]。SLC6A15、TPH2 和BDNF85 的基因變異與PDD 之間存在關聯。

3 危險因素

國外一項系統回顧發現，PDD 的影響因素包括年齡（年齡越大風險越大）、性別（女性更為多見）、多巴胺能藥物治療（劑量越大風險越大）、疾病嚴重程度（帕金森癥狀越嚴重風險越大）。另一項國外的研究[12]表明，女性、中- 重度PD、早發型PD、既往精神病史、自主神經障礙、認知障礙、睡眠和覺醒障礙是PDD 的危險因素。國內外的研究結果類似。國內程農梅等[13]研究發現，自我評價生活質量差、病程長、霍亞分期量表（H-Y）分級高、帕金森統一量表（UPDRS）評分高、左旋多巴用藥劑量大是PDD的危險因素。國內其他研究[14]發現，H-Y 分級、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分與PDD 發生的風險呈正相關。

4 診斷

抑郁癥狀可出現在PD 發病前或PD 的各個階段，故早期識別、早期診斷、早期干預、早期治療PDD 具有重要意義。目前國內常用的PDD 診斷標準[15]如下：（1）符合英國PD 協會腦庫診斷標準或中國PD 診斷標準，確診為原發性PD；（2）符合精神障礙診斷與統計手冊（DSM-IV）中抑郁發作的診斷標準。有研究[16]發現，在多種抑郁相關評估量表中，Beck 抑郁自評問卷、Montgomery-Asberg 抑郁評定量表、15 項老年抑郁量表能更敏感及特異性地發現PDD 患者的抑郁癥狀。

5 治療

5.1 非藥物治療

針對PDD 進行心理干預是能夠獲益的，例如采用認知行為療法進行心理干預[17]。目前臨床上對重復經顱磁刺激治療PDD 效果的研究結果好壞參半[18]。對于存在嚴重或難治性抑郁癥的PD 患者，電驚厥療法有效且耐受性良好[19]。目前相關非藥物治療在國際上的研究熱點包括：心理治療（遠程健康認知行為治療、人際關系治療）、腦刺激（經顱直流電刺激、重復經顱磁刺激），研究尚在進行中，仍未得出結論。

5.2 藥物治療

常用于治療PDD 的藥物包括5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5- 羥色胺/ 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環類抗抑郁藥物（TCAs）等。帕羅西汀、文拉法辛常用于 PDD 的治療，二者在PD 治療指南中的推薦等級為 B 級；地昔帕明和去甲阿米替林的推薦等級為 C 級。西酞普蘭不良反應較小，也可考慮用于治療PDD。啟用TCAs 治療需慎重，對于直立性低血壓患者和有心血管疾病、猝死、心律失常或傳導缺陷家族史的患者，應盡量避免使用。在多巴胺受體激動劑中，普拉克索用于PDD 治療的推薦等級為B 級，羅匹尼羅、羅替戈汀和B 型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑的相關療效尚待進一步研究。使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠的持續腸內輸注療法或阿撲嗎啡的持續皮下輸注療法對PDD 患者進行治療，除了對其PD 運動癥狀和生活質量有改善外，還可以治療抑郁癥狀[20]。

6 展望

PDD 可能發生在PD 的任何階段，并可能縮短患者的預期壽命，加重其運動癥狀，增加其痛苦和照料者的負擔。如果臨床上發現中老年患者有情緒低落、對生活喪失興趣、睡眠障礙、注意力不集中的情況，均需警惕其是否出現PD，或者抑郁，抑或是PDD。臨床早期識別、干預相關危險因素、針對抑郁進行治療，可有效緩解PDD 患者的病情。對于PDD 的治療，目前除非藥物治療、藥物治療外，基因相關研究也在進行，期待未來能發現相關基因突變的靶向治療途徑，使更多PDD 患者獲益。