新型遞送系統讓口服胰島素更有效

江耘　洪恒飛　盧馨怡

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，由于患者體內胰島素分泌不足、胰島素抵抗等引起血糖調節功能受損，因而必須使用外源胰島素進行治療。其中，口服胰島素使用方便、患者依從性好，但卻很難克服胃腸道嚴苛的三重屏障，臨床上尚未實現應用。

7月16日，筆者獲悉，浙江大學愛丁堡大學聯合學院周民研究員團隊與浙江大學醫學院附屬第二醫院（以下簡稱浙大二院）嚴盛教授利用綠色營養源食品小球藻吸附胰島素，并用海藻酸鈉凝膠將其包裹，制成微藻—胰島素復合口服遞送系統。該遞送系統可在小鼠實驗中保護胰島素“突圍”，在腸道內實現響應性藥物釋放。相關研究論文近日發表于國際期刊《美國化學學會·納米》（《ACS Nano》）。

注射給藥存在諸多不便

國際糖尿病聯盟（IDF）2021年發布的第10版《IDF全球糖尿病地圖》顯示，彼時全球有5.37億名成年人患有糖尿病；中國有1.41億名成年人患有糖尿病，約占國內成年人口總數的13%。

糖尿病主要分為1型糖尿病與2型糖尿病。浙大二院內分泌科副主任醫師康英秀介紹，1型糖尿病是兒童期最常見的慢性疾病之一，但成年人患1型糖尿病也時有發生。其主要病因是產生胰島素的胰島β細胞遭到破壞導致胰島素缺乏。

臨床上大多數糖尿病患者所患的是2型糖尿病，其由遺傳和環境因素共同作用形成，患者通常因攝入高糖膳食過多導致胰島素需求增加，從而產生胰島素抵抗，或受體細胞對胰島素缺乏敏感性，使血糖無法得到及時處理。兩種糖尿病類型均會引發多種并發癥。

當人體自身分泌的胰島素不足以控制血糖，就需要補充外源胰島素。1921年，加拿大科學家首次發現并提純了胰島素。1965年，我國科學家成功合成結晶牛胰島素，這也是世界上首個人工合成的蛋白質。

“目前胰島素的給藥方式主要為皮下注射或者是靜脈給藥。”論文第一作者、浙江大學博士生任超杰介紹，很多患者需要每天注射胰島素，但注射方式的缺點很明顯，比如準備工作太多、胰島素需要在冰箱冷藏、會產生疼痛感等。

在副作用方面，長期在同一部位注射胰島素的患者，皮下脂肪容易萎縮或增生肥大；患者注射部位可能出現紅腫、瘙癢、蕁麻疹、血管神經性水腫；注射劑量過大，會使血糖迅速下降，引發饑餓、眩暈和四肢麻木等癥狀。

如今，科學家們正致力開展鼻腔、口腔、肺部給藥等多種非侵入式胰島素給藥途徑的研究，以造福糖尿病患者。

口服胰島素面臨三道屏障

通常情況下，口服藥通過人的食道進入胃腸道，經消化液溶解，被小腸絨毛吸收進入血液和淋巴系統，隨著血液循環到達全身。

由于胰島素是由多個氨基酸合成的肽類物質，屬于蛋白質類激素，分子量大、易被酶降解、滲透性低，經口服渠道參與全身循環之前需要闖過化學、酶、滲透三道屏障，即胃腸道內復雜多變的酸堿環境，消化系統包含的多種蛋白酶，以及在滲透環節中因腸道上皮細胞緊密排列產生的狹窄通道與杯狀細胞創造的黏膜屏障。

任超杰介紹，胰島素進入血液前必須保持完整的結構，但有這三道屏障，途中很容易被吸收截停，失去降血糖的作用。這也是胰島素不能口服，需要注射給藥的重要原因。

“提高口服胰島素生物利用度，關鍵要提升其在消化道中的穩定性和在腸道細胞中的轉運效率。”周民說，目前主要有3種技術路線：修飾胰島素的化學結構、尋找安全高效的吸收促進劑以及設計新型遞藥系統。

在修飾胰島素的化學結構方面，有科研人員發現，胰島素與低分子量魚精蛋白共價連接可顯著改善腸黏膜層和上皮細胞的通透性，胰島素—膽酸共價偶聯物可借助回腸膽鹽轉運蛋白被小腸吸收……然而，共價修飾可能會影響胰島素的生物活性。

就吸收促進劑而言，pH調節劑和酶抑制劑可以幫助胰島素抵抗酶的降解，黏液滲透劑可促進胰島素通過黏膜屏障。雖然在實驗階段，多種促進劑均有不同程度的效果，但要用于臨床，許多問題還有待解決。

比如今年1月，以色列公司Oramed Pharmaceuticals宣布旗下口服胰島素ORMD-0801治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床沒有達到主要終點和次要終點。這一采用了pH護盾包衣和蛋白酶抑制劑等多種方法的口服胰島素以失敗告終。

“新型遞藥系統的載體種類多樣。”周民介紹，比如基于脂質材料的納米載體、二氧化硅納米粒等無機納米載體，均被用于開發胰島素遞送系統。

新遞送系統“使命必達”

周民介紹，微藻可以利用表面結構或非共價靜電相互作用運載藥物。研究團隊在前期篩選多種不同類型微藻對胰島素的負載能力時發現小球藻效果最佳，因此決定用小球藻來吸附胰島素。

周民介紹，他們團隊設計的遞送系統所使用的海藻酸鈉凝膠具有高黏度，可有效隔絕消化酶，還能在近中性和堿性環境溶解，但其在酸性環境不溶于水，可使胰島素不被胃酸破壞，更易在小腸被吸收，這等于闖過兩道屏障。

當胰島素幾經險阻，借助海藻酸鈉凝膠抵擋住蛋白酶的“轟炸”和胃酸侵襲后抵達小腸，便會迎來最后一道屏障——腸道滲透屏障。

“腸道吸收主要分跨細胞和細胞旁兩種途徑。”周民介紹，有的研究利用滲透增強劑強行打開腸道上皮間隙，通過細胞旁途徑使胰島素分子通過，但存在腸道損傷的風險。此次團隊研究的口服胰島素遞送系統，外覆的海藻酸鈉凝膠能夠黏附在腸壁，延長滯留時間的同時創造出相對安全的遞送環境。胰島素委身于小球藻，又得海藻酸鈉凝膠庇佑，在腸道能夠安全、緩慢地游離出來，通過腸道上皮細胞的胞吞、胞吐進入血液。

任超杰補充道，在他們的研究中，也有保持完整結構的遞送系統被腸道M細胞（可簡單理解為腸道的巨噬細胞）攝取并轉運到淋巴循環，最終進入血液。兩種吸收機制一主一輔、一快一慢，保證該遞送系統擁有有效和長期的降血糖作用。

此次研究中，團隊構建了鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病小鼠模型，發現其口服微藻—胰島素復合口服遞送系統后，體內血糖明顯降低，并在12小時內保持穩定水平。與此同時，團隊發現長期飼喂載體小球藻和海藻酸鈉凝膠能夠有效改善2型糖尿病小鼠的腸道菌群紊亂，顯著提高其胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗情況，并緩解小鼠臟器損害。

此外，團隊通過研究微藻—胰島素復合口服遞送系統的體外和體內生物安全性、觀察30天內每日口服該遞送系統的小鼠，初步驗證了該遞送系統具有良好的生物相容性。

“這一遞送系統的可行性已在小鼠身上得到了驗證，且該遞送系統具有原料天然、無毒、低成本的優勢，可以制成凍干粉末，便于長期儲存和運輸。”周民表示，但要邁向產業化，還得開展大型動物實驗對其進行系統驗證。

周民告訴記者，和其他新藥研發歷程相似，該遞送系統要真正變成產品，要經歷臨床試驗、安全性評價等階段，在此期間，技術改進、風險投資缺一不可。瞄準產業化目標，相關工作正在有序進行。