云南省醫療機構超藥品說明書適應證用藥專家共識*

云南省藥學會循證藥學專業委員會,昆明市第一人民醫院

超藥品說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”或“醫療機構藥品拓展性臨床應用”,是指藥品使用適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法(以下簡稱“超說明書用藥”)[1-2]。超說明書用藥是醫療機構臨床用藥實踐中普遍存在的現象,藥品說明書更新滯后于臨床實踐是超說明書用藥現象產生的主要原因之一[3]。美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關立法,除印度外的6國均允許合理的超說明書用藥[4]。我國醫師法規定[5]“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,醫師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療”。廣東、浙江、山東等省相繼發布超說明書用藥專家共識,用于指導超說明書用藥的管理和使用[6-8]。云南省各醫療機構超說明書用藥管理存在差異,為規范超說明書用藥管理,保障患者最佳治療權益和規避醫療風險,為醫療機構提供超說明書用藥技術參考,云南省藥學會委托云南省藥學會循證藥學專業委員會組織專家編寫《云南省醫療機構超說明書適應證用藥專家共識》(簡稱《共識》)。

1 《共識》編寫過程

1.1背景 云南省藥學會循證藥學專業委員會主任委員單位(昆明市第一人民醫院)成立籌備組、編寫組和指導委員會?；I備組對云南省三級、二級醫療機構的超說明書用藥情況進行問卷調研,其中具有云南省代表性的31家三級醫院及4家二級醫院均填寫了問卷,回收有效問卷946份。調研結果顯示,51%的醫療機構存在超說明書用藥情況,97%的醫療機構認為有編寫云南省超說明書用藥專家共識的必要?；I備組收集了35家醫療機構的超說明用藥信息,按照藥品通用名稱進行匯總,涉及藥品品種521個,超說明書用藥1 206條,包括“超適應證”“超適應人群”“超用法用量”等。鑒于超藥品適應證占比較大,因此本共識選擇藥品“超適應證”部分進行編寫。編寫組由藥學、臨床醫學、醫務管理等專業的專家組成,采用改良德爾菲法(modified Delphi method),經過兩輪專家咨詢,三輪專家會商,對醫療機構超說明書用藥的管理和“推薦意見、證據來源、安全性、有效性和必要性”的分級標準達成一致意見。超說明書目錄部分由編寫組根據分級標準,歷經6個月的循證資料查詢,三輪交叉檢查,四輪集體會議形成?！豆沧R》初稿送7名權威專家審查,根據修改意見修改后提交指導委員會,指導委員會負責統籌和定稿形成本《共識》。

1.2編寫方法 災害脆弱性分析(hazard vulnerability analysis,HVA)是常用的醫院風險管理工具,其中Kaiser模型從多維度全面評估潛在的風險事件,是目前應用最廣泛的HVA評估模型[9-10]。本共識參考HVA的Kaiser模型及品管圈531評價法[11],對超說明書用藥證據來源的可靠程度、藥品的安全性、超說明書用藥的有效性及備案使用的必要性4個維度分別進行了分級和賦值(表1),計算得分=證據來源×安全性×有效性×必要性,得分越高表示醫療機構超說明書用藥風險越低,得分越低表示醫療機構超說明書用藥風險越高。推薦意見根據分數范圍分級,強烈推薦:625分;推薦:135～375分;謹慎推薦:9～125分;暫不推薦為0～5分。

表1 推薦意見評分

1.2.1證據來源 國內外藥品說明書檢索:美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)、歐洲藥品管理局、日本醫療器械審評審批機構、國家藥品監督管理局、藥融云醫藥數據庫、醫多維數據庫、用藥助手、藥智網、用藥參考、紙質藥品說明書等。

書籍查閱:《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2020年版)》、國家重點圖書,如《實用內科學(第15版)》《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》《ABX指南(原著第二版)》、國家規劃教材等。

規范/指南/共識檢索:中華人民共和國國家衛生健康委員會官網、用藥參考PC版、醫脈通、萬方數據庫、臨床循證醫學檢索系統、中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)等。

文獻/論文檢索:中國國家知識基礎設施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Database)、Pubmed、Cochrane Library、臨床循證醫學檢索系統(Evidence-based Medicine Retrieval System,EBM)等。

1.2.2證據來源分級 編寫組根據常用的“NHMRC、SIGN、OCEBM、GRADE”等分級標準對證據進行分級[12],分級標準如下。

1級:符合以下任一項即可。美國、日本、歐盟或原研國的藥品說明書記載;國家衛生健康委員會發布的指導原則/指南/技術規范收錄;《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2020年版)》收錄。

2級:符合以下任一項即可。國內國家級學會發布的指南收錄,如中華醫學會、中國藥學會、中國醫師協會、CSCO等;國際主流指南收錄,如NCCN指南、歐盟藥品管理局指南、美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America,IDSA)等;國家衛生健康委員會“十三五”“十四五”國家級規劃教材中收錄;“十三五”“十四五”國家重點圖書收錄,如《實用內科學(15版)》《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》等;復旦大學、北京大學、中國醫學科學院北京協和醫學院、哈佛大學、霍普金斯大學等醫學知名院校發布的系列書籍或使用的教科書中收錄,如哈里森系列書籍、《ABX指南》《熱病》等。

3級:符合以下任一項即可。除原研國、美國、日本、歐盟等國家外的藥品說明書記載;國內省級及以下學會發布的指南;國際其他指南;隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)/薈萃分析(Meta-analysis,Meta)/系統評價收錄;多中心/大樣本研究,研究對象為三級甲等醫院,發表于北京大學圖書館《中文核心期刊要目總覽》收錄期刊的論文;專家共識;1級和2級證據以外的其他書籍收錄。

4級:符合以下任一項即可。個案報道;無相關資料記載。

1.2.3安全性分級 超說明書用藥的安全性分級暫沒有統一標準,經過專家組討論,根據藥品上市時間、藥品嚴重不良反應發生頻率[13]以及超說明書用藥風險是否已知,達成超適應證用藥的安全性分級標準如下。

1級:安全性佳。滿足任意一條即可:①藥物上市時間≥5年,臨床使用廣泛但藥品說明書記載嚴重藥品不良反應罕見(≥1/10 000～<1/1 000)及十分罕見(<1/10 000)。②超適應證用藥相關文獻一致描述使用該藥品安全性佳。

2級:安全性一般。滿足任意一條即可:①藥物上市時間≥5年,臨床使用廣泛但藥品說明書記載嚴重藥品不良反應偶見(≥1/1 000～<1/100)。②超適應證用藥相關文獻描述該藥安全性存在爭議。

3級:安全性差或不詳。滿足任意一條即可:①藥物上市時間<5年。②藥品說明書存在致死黑框警告或文獻資料中嚴重不良反應常見(≥1/100～<1/10)或十分常見(≥1/10)。

1.2.4有效性分級 采用Micromedex的Thomson分級進行有效性分級,未納入Micromedex的,由編寫組根據文獻進行分級,具體如下。

Class Ⅰ:治療有效(effective)。藥物治療方案對特定適應證的證據和(或)專家意見表明治療有效。

Class Ⅱa:證據支持有效(evidence favors efficacy)。藥物治療方案對特定適應證有效性的證據和(或)專家意見存在分歧,但證據和(或)專家意見傾向有效。

Class Ⅱb:有效性具有爭議(evidence is inconclusive)藥物治療方案對特定適應證有效性的證據和(或)專家意見存在分歧,證據和 (或)專家意見對其有效性存在爭議。

Class Ⅲ:治療無效(ineffective)。藥物治療方案對特定適應證的證據和(或)專家意見表明治療無效。

1.2.5必要性分級 必要性分級根據疾病臨床治療是否有替代方案、經濟性、療效等進行分級,分級標準如下。

1級:滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中無任何可替代方案;②替代藥物不可及或同等情況下經濟性差;③該疾病不治療可能危及生命,且已有方案效果不佳;④作為后線方案使用,且無其他更有效方案。

2級:必要性存在爭議。滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中有替代方案,替代方案與超說明書用藥不能比較出優劣;②該疾病不會影響患者壽命或生活質量,且無有效治療藥物;③作為替代方案,且效果不明顯。

3級:滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中有替代方案,替代方案明顯優于超說明書用藥;②作為備選方案之一,但其他方案已得到藥品說明書獲批。

1.2.6推薦等級 從證據來源、安全性、有效性、必要性4個方面進行綜合賦值。根據賦值情況形成強烈推薦、推薦、謹慎推薦及暫不推薦4個等級。其含義分別如下。

強烈推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值625分。

推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值135～375分。

謹慎推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值9～125分。

暫不推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值0～5分。

超說明書用藥可能會因證據更新,藥品可及性等特殊情況改變推薦等級。

2 共識內容

2.1醫療機構超說明書用藥管理 超說明書用藥應由醫院藥事管理與藥物治療學委員會、倫理委員會、藥學部、醫務部等部門聯合管理,各醫療機構根據自身情況制定本院的《超說明書用藥管理制度》。

2.2醫療機構超說明書用藥備案流程 見圖1。

圖1 醫療機構超說明書用藥備案流程

①臨床科室應主動向藥事管理與藥物治療學委員會提交超說明書用藥備案申請(《申請表》備索)。

②臨床藥師對臨床科室提交的超說明書用藥備案申請進行評估并填寫《申請表》的推薦意見評分和臨床藥師評估意見。

③醫院藥事管理與藥物治療學委員會負責全院超說明書用藥的審批及管理,定期召開會議,并將超說明用藥審批和管理作為會議討論的內容之一。

④倫理委員會負責對藥事管理與藥物治療學委員會審批通過的超說明書用藥申請進行倫理審查,并出具倫理審查意見。

⑤藥事管理與藥物治療學委員會將倫理委員會審查通過的超說明書用藥進行備案,并發給醫務部和藥學部,兩部門聯合向臨床科室發布通知。

⑥臨床在使用超說明書用藥時,醫生應告知患者治療方案及可能出現的風險,若患者同意使用須簽署《藥品超說明書使用患者知情同意書》,簽署后歸入患者的病歷檔案。

2.3云南省醫療機構藥品超說明書適應證目錄 云南省醫療機構藥品超說明書適應證目錄評價結果共368條,以《目錄》形式展示(《目錄》備索)。

3 《共識》及《目錄》使用說明

本《共識》及《目錄》僅推薦二級及以上醫療機構使用,若有藥品說明書的更新,應以最新的藥品說明書為準。

云南省醫療機構超說明書適應證用藥專家共識工作組名單

共識指導專家

張升寧 昆明市第一人民醫院

宋滄桑 昆明市第一人民醫院

楊黔軍 云南省藥學會

李璠 昆明醫科大學

張鴻青 昆明市婦幼保健院

編寫專家(按姓氏漢語拼音首字母排序)

包金穎 昆明市第一人民醫院

陳潔 昆明市第三人民醫院

陳鏡宇 普洱市人民醫院

陳瑞祥 云南省第三人民醫院

陳云武 昭通市第一人民醫院

段蓮 安寧市第一人民醫院

法艷梅 曲靖市第一人民醫院

方甜甜 昆明市第一人民醫院

馮蓉 云南省婦幼保健院

付強 昆明市第一人民醫院

付燕 昆明市婦幼保健院

付同幸 昆明市西山區人民醫院

龔漢明 云南新昆華醫院

和愛瓊 麗江市人民醫院

黃健 昆明醫科大學第二附屬醫院

賈俊琴 昆明市第一人民醫院

孔樹佳 云南省腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院

李德蘭 臨滄市人民醫院

李海峰 昆明市第二人民醫院

李惠英 昆明市兒童醫院

李麗仙 昆明市東川區人民醫院

李興德 昆明市第一人民醫院

劉海燕 西雙版納傣族自治州人民醫院

劉璐 昆明市第一人民醫院

陸維 昆明市第一人民醫院

馬雪嬌 昆明市第一人民醫院

毛盼盼 昆明市第一人民醫院

聶彩霞 大理市第一人民醫院

宋滄桑 昆明市第一人民醫院

宋芳 德宏州人民醫院

宋文彬 昆明市第一人民醫院

王國徽 昆明市第一人民醫院

王海秀 大理州人民醫院

王學昌 安寧市第一人民醫院

王彥 昆明市五華區人民醫院

鄔梅仙 昆明市官渡區人民醫院

吳暉 昆明醫科大學第一附屬醫院

陽劍 昆明醫科大學

楊驊 大理大學附屬醫院

楊煥芝 昆明市第一人民醫院

楊維林 云南省傳染病醫院

楊子萱 保山市人民醫院

于海燕 云南省精神病醫院

張陽 云南省老年病醫院

張玉鳳 迪慶州人民醫院

趙德斌 紅河州人民醫院

趙玉林 昆明市第一人民醫院

外審專家(按姓氏漢語拼音首字母排序)

陳媛 云南省第一人民醫院

林愛華 廣東省中醫院

麻琳瑜 云南大學附屬醫院

孫明輝 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

王高偉 云南省腫瘤醫院

王胤佳 昆明市第一人民醫院

翁稚穎 昆明醫科大學

執筆人

李興德 昆明市第一人民醫院

趙玉林 昆明市第一人民醫院

包金穎 昆明市第一人民醫院

楊煥芝 昆明市第一人民醫院

毛盼盼 昆明市第一人民醫院

秘書組(按姓氏漢語拼音首字母排序)

方甜甜 昆明市第一人民醫院

付強 昆明市第一人民醫院

賈俊琴 昆明市第一人民醫院

劉璐 昆明市第一人民醫院

陸維 昆明市第一人民醫院

馬雪嬌 昆明市第一人民醫院

毛盼盼 昆明市第一人民醫院

宋文彬 昆明市第一人民醫院

王國徽 昆明市第一人民醫院

楊煥芝 昆明市第一人民醫院

趙曉東 云南省藥學會

趙玉林 昆明市第一人民醫院