早期高脂腸內營養支持對膿毒癥患者腸屏障功能和迷走神經活性的影響

尹蒙 范亞坤 張立民 張麗騫 郝秀輕 張玉平

膿毒癥是臨床一種常見的危重癥。全球范圍內,每年約有3 150萬人發病,530萬人死亡[1]。盡管近20年來,新的醫療手段和器官支持設備迅速發展,但是膿毒癥引起的死亡仍占ICU患者總死亡率的30%～50%。越來越多的證據表明宿主對病原體、嚴重創傷、大出血等不利因素做出的過度免疫反應是其最重要的發病機制,其核心是全身失控的炎性反應。這種失控的炎性反應發生的過程中各種炎性因子形成網絡,交互活化、級聯放大,形成炎癥瀑布,造成全身各種組織和器官的廣泛損傷,應用傳統的藥物和方法很難控制[2]。臨床營養支持在膿毒癥的治療過程中越來越受到重視。大量研究表明,膿毒癥患者通過早期營養支持可顯著減少機械通氣的使用,降低住院時間和病死率,對預后有顯著的益處[3]。并且,從并發癥的產生、住院時間和費用、生活質量及生存率來看,早期腸內營養支持的效果顯著優于腸外營養[4]。但是,目前在膿毒癥患者腸內營養的成分和配比的選擇上仍不統一。動物實驗研究發現,高脂腸內營養引起腸促胰酶肽(cholecystokinin,CCK)的分泌,進而通過CCK受體依賴方式活化迷走神經啟動的膽堿能抗炎通路,重建腸道免疫平衡,保護失血性休克大鼠腸屏障功能,減少腸源性損傷因子入血[5]。最近,Tihista等[6]臨床觀察證實,高脂腸內營養可顯著降低ICU燒傷患者膿毒癥、膿毒性休克和腸道損傷的發生率。此外,腸內配方高脂營養可通過改變患病機體內促炎性脂質和抑炎性脂質平衡,調節機體的免疫狀態[7]。因此,本研究觀察增加常規腸內營養中脂質成分的比重,尤其是抗炎性脂質成分,對膿毒癥患者預后和腸屏障功能的影響,并從腸道內營養物質與自主神經的相互作用對機體免疫功能調控的角度,探討高脂腸內營養對膿毒癥患者干預作用的可能機制,為完善膿毒癥患者的營養治療提供實驗資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北北方學院附屬第一醫院住院膿毒癥患者60例和同期體檢健康志愿者30例作為研究對象。體檢健康志愿者納入正常對照組。膿毒癥+常規腸內營養組男11例,女19例;年齡24～86歲,平均年齡(65.22±14.24);平均病程(25.39±14.53) d。膿毒癥+高脂腸內營養組男13例,女17例;年齡33～88歲,平均年齡(67.17±16.43);平均病程(18.61±11.73)d。正常對照組男14例,女16例,21～82歲,平均年齡(64.77±12.29)歲。3組間性別比和年齡差異無統計學意義(P>0.05);膿毒癥+高脂腸內營養組患者病程較膿毒癥+常規腸內營養組顯著縮短(P<0.05)。

1.2 膿毒癥診斷標準 (1)體溫>38.3℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸急促、意識改變;(2)白細胞計數>12 000次/mm3或<4 000次/mm3、白細胞計數正常但未成熟細胞>10%;(3)低血壓:SBP<90 mm Hg,MAP<70 mm Hg;(4)動脈低氧血癥、急性少尿、凝血功能異常、腸梗阻、血小板減少、高膽紅素血癥;(5)高乳酸血癥、毛細血管充盈受損或皮膚花斑;(6)在內科監護室或外科監護室住院2～3 d。同時伴有≥1個器官功能障礙者。

1.3 早期腸內營養支持方案 重癥患者急性應激期進行營養支持應根據“允許性低熱量喂養”原則,目標熱量為83.7～104.6 kJ·kg-1·d-1;應激與代謝狀態穩定后能量供給可增加至125.5～146.4 kJ·kg-1·d-1。本研究2組膿毒癥患者腸內營養的目標熱量(104.6 kJ·kg-1·d-1)和氮量(1.2 g·kg-1·d-1)相同。(1)膿毒癥+常規腸內營養組:除常規治療外,在確診膿毒癥后24～48 h內置入鼻空腸營養管,并確定其位置準確,在血流動力學穩定后啟動腸內營養。營養制劑采用24 h泵入。若患者胃腸道耐受性尚可,逐漸增加熱量,7～10 d達目標熱卡。營養液的脂肪含量50 g/L。(2)膿毒癥+高脂腸內營養組:實施方案與常規腸內營養組一致。但用ω3魚油脂肪乳(ω3多不飽和脂肪酸)將腸內營養液的脂肪含量提高到90 g/L,其中,ω6:ω3脂肪酸的比值調整到2∶1、二十碳五烯酸含量>4 g/L、二十二碳六烯酸含量>2 g/L。膿毒癥患者在治療前及營養支持14 d后行心電監測和收集血液標本,以備后續分析和檢測。

1.4 方法

1.4.1 生存分析:膿毒癥患者治療的14 d期間,分別記錄常規腸內營養和高脂腸內營養支持組的生存情況,繪制生存曲線并進行統計學分析。

1.4.2 腸屏障功能檢測:D-乳酸(D-Lactate)是由腸道細菌分解腸內容物產生,可經受損的腸黏膜屏障進入血液循環,其水平可間接反映腸道的屏障功能。采用改良的酶學分光光度法測定血中D-乳酸的水平。

1.4.3 通過心電監測進行迷走神經活性分析:心臟活動同時受交感和迷走神經的雙重控制,對心率變異的時域分析可幫助我們判斷機體整體的迷走和交感神經活性。實驗監測Low-frequency power(LF)、high-frequency power(HF)以及LF/HF,評估高脂腸內營養對機體的迷走神經活性的影響。

2 結果

2.1 生存分析 膿毒癥患者治療14 d后,常規腸內營養和高脂腸內營養支持的生存率分別為55.17%(16/29)和67.86%(19/28)。繪制生存曲線,進行生存分析,結果顯示,高脂腸內營養支持的膿毒癥患者的生存人數較常規腸內營養支持高,但差異無統計學意義(P>0.05)。這種結果可能與樣本量較小或者觀察期限較短有關,需要進一步探討。見圖1。

圖1 高脂腸內營養對膿毒癥患者生存的影響

2.2 腸屏障功能 實驗結果顯示,膿毒癥患者血漿中D-乳酸的水平顯著高于正常對照組(P<0.05)。兩種腸內營養支持都可顯著降低膿毒癥患者血漿中D-乳酸的水平(P<0.05)。高脂腸內營養的治療效果顯著優于常規腸內營養(P<0.05)。見表1,圖2。

表1 高脂腸內營養對膿毒癥患者血漿D-乳酸水平的影響 n=30,mmol/L,

圖2 高脂腸內營養對膿毒癥患者心率變異性的影響;A LF;B HF;C HF/LF

2.3 迷走神經活性分析 對膿毒癥患者進行24 h動態心電記錄,并對記錄結果進行時域分析。通常低頻功率(LF,頻段:0.04～0.15 Hz)反映交感神經活性施加的影響;高頻功率(HF,頻段:0.15～0.40 Hz)反映迷走神經張力施加的影響、而HF/LF值表示交感和迷走神經張力的平衡狀態。結果顯示,隨著膿毒癥的治療,常規腸內營養和高脂腸內營養組LF都明顯增加,但是組間差異無統計學意義(P>0.05);HF同樣顯著增強,而且高脂腸內營養組高于常規營養組(P<0.05);2組HF/LF值隨著治療的進行,明顯降低,而且高脂腸內營養組顯著低于常規營養組(P<0.05)。見圖2,表2。

表2 高脂腸內營養對膿毒癥患者心率變異性的影響 n=30,

3 討論

膿毒癥作為一種復雜的臨床常見危重綜合癥,往往伴隨致命性急性器官功能障礙,至今仍然具有令人無法接受的高致殘率和高死亡率。目前已有的基礎和臨床研究確定膿毒癥的發生主要與宿主對感染、創傷等危重狀態的反應失調密切相關,其中全身炎性反應綜合征的存在是推動膿毒癥進展的重要機制。但是,已有方法很難有效控制全身炎性反應中不斷擴大的級聯反應。Borovikova 等[8]報道,迷走神經刺激可顯著減輕膿毒癥大鼠體內過度活化的炎性反應。這一結果提示,中樞神經系統通過膽堿能迷走神經可對機體免疫平衡進行快速、精準調控[9]。隨后,越來越多的研究專注于探索如何通過活化膽堿能抗炎效應來治療膿毒癥。

基礎研究表明,腸道內營養物質與自主神經的相互作用在機體的消化、免疫和代謝功能調節中具有非常重要的作用。Lin等[10]報道,給予休克大鼠腸內高脂營養可明顯降低血中炎癥因子水平、改善腸道蠕動能力和屏障功能。Luyer 等[11]證實,休克前給大鼠腸內高脂營養可使腸道通透性、遠隔器官細菌移位、血漿內毒素、TNF-α 和IL-6 水平顯著降低,而這些效應可被辣椒素迷走神經傳入纖維毀損、迷走神經離斷術所拮抗。以上動物實驗結果提示,腸內高脂營養可能通過迷走神經興奮激活膽堿能抗炎通路。我們的結果發現,腸內營養支持14 d后,膿毒癥患者常規腸內營養和高脂腸內營養的生存率未見差異,但是高脂腸內營養支持組患者的腸屏障功能的恢復顯著優于常規營養支持組;心電監護的時域分析結果顯示,高脂腸內營養組患者反映迷走神經活性的高頻功率顯著高于常規營養組。這些來自臨床的數據支持高脂腸內營養支持對膿毒癥患者腸屏障功能具有保護作用,同時可引起迷走神經興奮性增加。但是,高脂腸內營養引起的腸屏障功能改善和迷走神經興奮性增加之間的關系仍需進一步探討。

腸道具有兩種功能不同的外周膽囊收縮素(CCK)受體CCKR-1和CCKR-2。Lubbers等[5]的動物研究發現,富含脂質的腸內營養對休克大鼠炎性反應、腸屏障損壞和細菌/內毒素移位的對抗作用可以被迷走神經離斷和選擇性CCKR-1拮抗劑A70104所逆轉;而CCKR-1激動劑PEG-CCK9可全身炎癥反應和腸屏障功能的破壞減輕。這些數據表明,腸內富含脂質的營養物質通過激活傳入迷走神經纖維上的CCK-1受體調節炎癥并保持腸道完整性。因此可以推測,我們的結果中腸屏障功能的改善也可能是由高脂腸內營養引起的迷走神經興奮啟動的膽堿能抗炎效應出現的,這一問題的進一步回答需要實驗證據的支持。此外,這條通路上中樞環路的組成、傳出神經的成分、具體的效應機制仍不清楚。

總之,我們的實驗證實,高脂腸內營養支持對膿毒癥患者的腸屏障功能具有顯著的保護作用,其機制可能與高脂腸內營養支持活化膽堿能抗炎通路有關。我們的數據為膿毒癥的治療提供一種除藥物治療以外的新選擇,也為完善膿毒癥患者的營養支持提供了新的實驗證據。