替格瑞洛聯(lián)合不同劑量替羅非班對PCI 術(shù)后無復(fù)流療效的Meta 分析

趙蒙，李麗，趙振宇

臨沂市中心醫(yī)院，山東臨沂 276400

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）是快速開通冠脈狹窄或閉塞，恢復(fù)缺血心肌有效灌注的有效手段[1-2]。急性心肌梗死行PCI 治療過程中，出現(xiàn)開通的犯罪血管前向血流中斷或緩慢，使心肌得不到有效灌注，這種現(xiàn)象被稱為無復(fù)流。尤其在急診PCI 術(shù)中發(fā)生率較高，約為5%~14%[3-5]。發(fā)生無復(fù)流患者可出現(xiàn)持續(xù)心絞痛、心功能下降、惡性心律失常、心力衰竭，甚至猝死等心血管不良事件，嚴(yán)重影響預(yù)后及增加病死率[6]。無復(fù)流的預(yù)防及診療，在急性心肌梗死行PCI 治療后，對提高患者預(yù)后有較大的臨床意義。

替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班可有效阻斷血小板聚集的通路，有較強的抗血小板作用，在急性抬高性心肌梗死患者PCI 術(shù)前、術(shù)后得到廣泛應(yīng)用，不同藥物及劑量的組合對PCI 術(shù)后抗血小板作用強弱不同[7]，尤其在無復(fù)流患者中的臨床應(yīng)用價值尚不明確。故本研究擬收集替格瑞洛聯(lián)合不同劑量替羅非班治療無復(fù)流的臨床隨機(jī)對照試驗，采用循證醫(yī)學(xué)方法于2023 年1 月，嚴(yán)格評價替格瑞洛聯(lián)合不同劑量替羅非班治療無復(fù)流的臨床療效，以期為替格瑞洛聯(lián)合替羅非班的臨床應(yīng)用提供更為充分的理論依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索以下數(shù)據(jù)庫：CBM 中國生物醫(yī)學(xué)、萬方醫(yī)學(xué)、知網(wǎng)醫(yī)學(xué)、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時間限定為自建庫至2023 年1 月。中文檢索詞為：替格瑞洛；替羅非班；無復(fù)流。英文檢索詞為：Ticagrelor; Tirofiban；No-reflow；No reflow。中文數(shù)據(jù)庫以萬方數(shù)據(jù)庫為例，檢索邏輯關(guān)系：[（主題=替格瑞洛）AND 主題=替羅非班]AND 主題=無復(fù)流。外文數(shù)據(jù)庫以PubMed 為例，檢索邏輯關(guān)系：{（Noreflow[Title/Abstract]）OR（No reflow[Title/Abstract]）}AND（Ticagrelor[Title]）AND（Tirofiban[Title]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：臨床隨機(jī)對照體驗。②研究對象：符合急性ST 段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；無復(fù)流診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）血流分級TIMI≤2 級為無復(fù)流[9]。③結(jié)局指標(biāo)：無復(fù)流發(fā)例數(shù)、出血事件發(fā)生例數(shù)、TIMI 血流3 級例數(shù)和主要心臟事件發(fā)生例數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗；②動物研究；③單藥治療或聯(lián)合其他研究藥物或使用其他特殊器械治療。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

①提取資料：3 名獨立研究者閱讀所納文獻(xiàn)全文后提取以下資料項目：研究的干預(yù)措施、樣本量，年齡、出血事件發(fā)生例數(shù)、TIMI 血流3 級例數(shù)、無復(fù)流發(fā)生例數(shù)和主要心臟事件發(fā)生例數(shù)等指標(biāo)。②偏倚風(fēng)險評估：本研究采用改良的Jadad 量表評估所納RCT 的偏倚風(fēng)險[10]。見表1。

表1 改良的Jadad 量表

1.4 統(tǒng)計方法

本研究應(yīng)用Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本研究結(jié)局指標(biāo)為二分類資料，以優(yōu)勢比OR為效應(yīng)量，計算其95%CI。本研究通過計算I2值確定所納RCT 之間的異質(zhì)性。當(dāng)I2≥50%時，判斷為有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)I2<50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

本研究文獻(xiàn)篩選流程見圖1。所納入的研究文獻(xiàn)全為中文5 篇，共納入患者561 例，所納文獻(xiàn)基本特征，見表2[11-15]。所納入的研究改良的Jadad評分1 分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩查流程圖

表2 納入文獻(xiàn)特征

2.2 兩組無復(fù)流事件發(fā)生率

有4 篇文獻(xiàn)以無復(fù)流發(fā)生例數(shù)為評價指標(biāo)。I2<50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示在無復(fù)流發(fā)生率方面，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療優(yōu)于替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.47，95%CI（0.26，0.85），P<0.05]。見圖2、圖3。漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。

圖2 兩組無復(fù)流事件發(fā)生率比較森林圖

圖3 兩組無復(fù)流事件發(fā)生率比較漏斗圖

2.3 兩組出血事件發(fā)生率

有5 篇文獻(xiàn)以出血事件發(fā)生例數(shù)為評價指標(biāo)。I2<50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示在出血事件發(fā)生率方面，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療優(yōu)于替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.49，95%CI（0.27，0.89），P<0.05]。見圖4、圖5。漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。

圖4 兩組出血事件發(fā)生率比較森林圖

圖5 兩組出血事件發(fā)生率比較漏斗圖

2.4 兩組TIMI 血流3 級事件發(fā)生率

有3 篇TIMI 血流3 級事件文獻(xiàn)以TIMI 血流3 級事件發(fā)生例數(shù)為評價指標(biāo)。I2<50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示在TIMI 血流3 級事件發(fā)生率方面，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療優(yōu)于替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.30，95%CI（1.24，4.27），P<0.01]。 見圖6、圖7。漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。

圖6 兩組TIMI 血流3 級事件發(fā)生率比較森林圖

圖7 兩組TIMI 血流3 級事件發(fā)生率比較漏斗圖

2.5 兩組主要心臟事件發(fā)生率

有5 篇文獻(xiàn)以主要心臟事件發(fā)生例數(shù)為評價指標(biāo)。I2<50%，認(rèn)為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示在主要心臟事件發(fā)生率方面，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療優(yōu)于替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.49，95%CI（0.29，0.84），P<0.01]。見圖8、圖9。漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。

圖8 兩組主要心臟事件發(fā)生率比較森林圖

圖9 兩組主要心臟事件發(fā)生率比較漏斗圖

3 討論

急性心肌梗死患者行急診冠狀動脈介入治療術(shù)，能及時開通血管、恢復(fù)心肌細(xì)胞供血，能有效改善預(yù)后，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但部分患者急診PCI開通罪犯血管后，缺血心肌仍未得到有效灌注，發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象。這是預(yù)后不良的一種表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制包括[16-17]：①微栓子學(xué)說。行PCI 治療過程中，出現(xiàn)碎裂粥樣斑塊經(jīng)破損內(nèi)皮，順血流栓塞遠(yuǎn)端微血管。②激活凝血功能。破碎的粥樣斑塊，激活凝血機(jī)制，形成新鮮血栓，栓塞遠(yuǎn)端血管。③血管擴(kuò)張功能受損。閉塞血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫或壞死，對神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)反應(yīng)不敏感，血管擴(kuò)張功能受損。

目前PCI 診療過程中常規(guī)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛和替羅非班等多種抗血小板藥物。多重抗血小板聯(lián)合治療可有效降低無復(fù)流及主要心臟事件發(fā)生率被大家關(guān)注，Peng R等[18]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替羅非班聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林較僅用替格瑞洛和阿司匹林可有效降低無復(fù)流或慢血流發(fā)生率，改善心肌灌注功能，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于可能增加出血事件的發(fā)生率，臨床應(yīng)用尚不成熟，Ⅱa 級推薦，A 級證據(jù)[19]。

替羅非班[20]是通過甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸序列可逆性與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa 交聯(lián)位點結(jié)合，阻斷血小板聚集通路，競爭性抑制纖維蛋白原等相關(guān)因子介導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成。替格瑞洛[21]與其代謝產(chǎn)物可逆地與血小板P2Y12ADP受體結(jié)合，阻斷信號傳導(dǎo)與血小板活化，可作為患者急診PCI 治療術(shù)后的首選抗血小板藥物[22]。因此替羅非班聯(lián)合替格瑞洛能作用于血小板聚集過程中的多個靶點，起到較強抗栓作用。替格瑞洛與不同劑量替羅非班對PCI 術(shù)后無復(fù)流作用尚不明確，本研究納入5 個相關(guān)臨床隨對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療較替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療比，PCI 術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率、出血事件發(fā)生率和主要心臟事件發(fā)生率均降低，TIMI 血流3 級發(fā)生率增加。 Liu Y 等[23]對158 例接受急診PCI 的糖尿病急性心肌梗死患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示替格瑞洛+常規(guī)劑量替羅非班組和替格瑞洛+半量替羅非班組在減少平均住院日、住院后再梗死、擴(kuò)張后心絞痛、嚴(yán)重心律失常和心臟功能分級發(fā)生率的方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。常規(guī)劑量替羅非班組嚴(yán)重出血和中度出血的發(fā)生率明顯高于半劑量替羅非班組（P<0.05）。與本研究結(jié)果部分一致。

本研究局限性：①采納研究低質(zhì)量中文文獻(xiàn)較多，存在偏倚風(fēng)險；②研究指標(biāo)未涉及替格瑞洛聯(lián)合替羅非班治療對無復(fù)流患者心功能、病死率等的研究；③所有研究均非多中心、雙盲、大樣本研究。

綜上所述，本研究結(jié)果提示對于急診PCI 術(shù)患者，替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療優(yōu)于替格瑞洛聯(lián)合全量替羅非班治療，可更好地降低無復(fù)流發(fā)生率，降低出血事件發(fā)生率和主要心臟事件發(fā)生率，增加TIMI 血流3 級發(fā)生率。但仍需要高質(zhì)量臨床隨對照試驗提供替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班在治療急診PCI 術(shù)無復(fù)流患者中病死率及心功能改善的相關(guān)情況，以進(jìn)一步驗證替格瑞洛聯(lián)合半量替羅非班治療PCI 術(shù)無復(fù)流患者的有效性及安全性。