替格瑞洛聯合不同劑量替羅非班對PCI 術后無復流療效的Meta 分析

趙蒙，李麗，趙振宇

臨沂市中心醫院，山東臨沂 276400

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）是快速開通冠脈狹窄或閉塞，恢復缺血心肌有效灌注的有效手段[1-2]。急性心肌梗死行PCI 治療過程中，出現開通的犯罪血管前向血流中斷或緩慢，使心肌得不到有效灌注，這種現象被稱為無復流。尤其在急診PCI 術中發生率較高，約為5%~14%[3-5]。發生無復流患者可出現持續心絞痛、心功能下降、惡性心律失常、心力衰竭，甚至猝死等心血管不良事件，嚴重影響預后及增加病死率[6]。無復流的預防及診療，在急性心肌梗死行PCI 治療后，對提高患者預后有較大的臨床意義。

替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班可有效阻斷血小板聚集的通路，有較強的抗血小板作用，在急性抬高性心肌梗死患者PCI 術前、術后得到廣泛應用，不同藥物及劑量的組合對PCI 術后抗血小板作用強弱不同[7]，尤其在無復流患者中的臨床應用價值尚不明確。故本研究擬收集替格瑞洛聯合不同劑量替羅非班治療無復流的臨床隨機對照試驗，采用循證醫學方法于2023 年1 月，嚴格評價替格瑞洛聯合不同劑量替羅非班治療無復流的臨床療效，以期為替格瑞洛聯合替羅非班的臨床應用提供更為充分的理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索以下數據庫：CBM 中國生物醫學、萬方醫學、知網醫學、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時間限定為自建庫至2023 年1 月。中文檢索詞為：替格瑞洛；替羅非班；無復流。英文檢索詞為：Ticagrelor; Tirofiban；No-reflow；No reflow。中文數據庫以萬方數據庫為例，檢索邏輯關系：[（主題=替格瑞洛）AND 主題=替羅非班]AND 主題=無復流。外文數據庫以PubMed 為例，檢索邏輯關系：{（Noreflow[Title/Abstract]）OR（No reflow[Title/Abstract]）}AND（Ticagrelor[Title]）AND（Tirofiban[Title]。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型：臨床隨機對照體驗。②研究對象：符合急性ST 段抬高型心肌梗死診斷標準[8]；無復流診斷標準：依據心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）血流分級TIMI≤2 級為無復流[9]。③結局指標：無復流發例數、出血事件發生例數、TIMI 血流3 級例數和主要心臟事件發生例數。

排除標準：①非隨機對照試驗；②動物研究；③單藥治療或聯合其他研究藥物或使用其他特殊器械治療。

1.3 資料提取與質量評價

①提取資料：3 名獨立研究者閱讀所納文獻全文后提取以下資料項目：研究的干預措施、樣本量，年齡、出血事件發生例數、TIMI 血流3 級例數、無復流發生例數和主要心臟事件發生例數等指標。②偏倚風險評估：本研究采用改良的Jadad 量表評估所納RCT 的偏倚風險[10]。見表1。

表1 改良的Jadad 量表

1.4 統計方法

本研究應用Review Manager5.3軟件進行Meta分析。本研究結局指標為二分類資料，以優勢比OR為效應量，計算其95%CI。本研究通過計算I2值確定所納RCT 之間的異質性。當I2≥50%時，判斷為有異質性，應用隨機效應模式進行Meta 分析。當I2<50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的情況

本研究文獻篩選流程見圖1。所納入的研究文獻全為中文5 篇，共納入患者561 例，所納文獻基本特征，見表2[11-15]。所納入的研究改良的Jadad評分1 分，均為低質量文獻。

圖1 文獻篩查流程圖

表2 納入文獻特征

2.2 兩組無復流事件發生率

有4 篇文獻以無復流發生例數為評價指標。I2<50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示在無復流發生率方面，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療優于替格瑞洛聯合全量替羅非班治療，差異有統計學意義[OR=0.47，95%CI（0.26，0.85），P<0.05]。見圖2、圖3。漏斗圖基本對稱，提示不存在發表性偏倚。

圖2 兩組無復流事件發生率比較森林圖

圖3 兩組無復流事件發生率比較漏斗圖

2.3 兩組出血事件發生率

有5 篇文獻以出血事件發生例數為評價指標。I2<50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示在出血事件發生率方面，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療優于替格瑞洛聯合全量替羅非班治療，差異有統計學意義[OR=0.49，95%CI（0.27，0.89），P<0.05]。見圖4、圖5。漏斗圖基本對稱，提示不存在發表性偏倚。

圖4 兩組出血事件發生率比較森林圖

圖5 兩組出血事件發生率比較漏斗圖

2.4 兩組TIMI 血流3 級事件發生率

有3 篇TIMI 血流3 級事件文獻以TIMI 血流3 級事件發生例數為評價指標。I2<50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示在TIMI 血流3 級事件發生率方面，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療優于替格瑞洛聯合全量替羅非班治療，差異有統計學意義[OR=2.30，95%CI（1.24，4.27），P<0.01]。 見圖6、圖7。漏斗圖基本對稱，提示不存在發表性偏倚。

圖6 兩組TIMI 血流3 級事件發生率比較森林圖

圖7 兩組TIMI 血流3 級事件發生率比較漏斗圖

2.5 兩組主要心臟事件發生率

有5 篇文獻以主要心臟事件發生例數為評價指標。I2<50%，認為無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示在主要心臟事件發生率方面，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療優于替格瑞洛聯合全量替羅非班治療，差異有統計學意義[OR=0.49，95%CI（0.29，0.84），P<0.01]。見圖8、圖9。漏斗圖基本對稱，提示不存在發表性偏倚。

圖8 兩組主要心臟事件發生率比較森林圖

圖9 兩組主要心臟事件發生率比較漏斗圖

3 討論

急性心肌梗死患者行急診冠狀動脈介入治療術，能及時開通血管、恢復心肌細胞供血，能有效改善預后，已經廣泛應用于臨床，但部分患者急診PCI開通罪犯血管后，缺血心肌仍未得到有效灌注，發生無復流現象。這是預后不良的一種表現。其發病機制包括[16-17]：①微栓子學說。行PCI 治療過程中，出現碎裂粥樣斑塊經破損內皮，順血流栓塞遠端微血管。②激活凝血功能。破碎的粥樣斑塊，激活凝血機制，形成新鮮血栓，栓塞遠端血管。③血管擴張功能受損。閉塞血管內皮細胞水腫或壞死，對神經、體液調節反應不敏感，血管擴張功能受損。

目前PCI 診療過程中常規應用阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛和替羅非班等多種抗血小板藥物。多重抗血小板聯合治療可有效降低無復流及主要心臟事件發生率被大家關注，Peng R等[18]研究發現應用替羅非班聯合替格瑞洛和阿司匹林較僅用替格瑞洛和阿司匹林可有效降低無復流或慢血流發生率，改善心肌灌注功能，并未增加不良反應發生率。但由于可能增加出血事件的發生率，臨床應用尚不成熟，Ⅱa 級推薦，A 級證據[19]。

替羅非班[20]是通過甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸序列可逆性與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa 交聯位點結合，阻斷血小板聚集通路，競爭性抑制纖維蛋白原等相關因子介導的血小板聚集，防止血栓形成。替格瑞洛[21]與其代謝產物可逆地與血小板P2Y12ADP受體結合，阻斷信號傳導與血小板活化，可作為患者急診PCI 治療術后的首選抗血小板藥物[22]。因此替羅非班聯合替格瑞洛能作用于血小板聚集過程中的多個靶點，起到較強抗栓作用。替格瑞洛與不同劑量替羅非班對PCI 術后無復流作用尚不明確，本研究納入5 個相關臨床隨對照試驗進行系統評價，結果顯示，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療較替格瑞洛聯合全量替羅非班治療比，PCI 術后無復流發生率、出血事件發生率和主要心臟事件發生率均降低，TIMI 血流3 級發生率增加。 Liu Y 等[23]對158 例接受急診PCI 的糖尿病急性心肌梗死患者進行分析，結果顯示替格瑞洛+常規劑量替羅非班組和替格瑞洛+半量替羅非班組在減少平均住院日、住院后再梗死、擴張后心絞痛、嚴重心律失常和心臟功能分級發生率的方面，差異無統計學意義（P<0.05）。常規劑量替羅非班組嚴重出血和中度出血的發生率明顯高于半劑量替羅非班組（P<0.05）。與本研究結果部分一致。

本研究局限性：①采納研究低質量中文文獻較多，存在偏倚風險；②研究指標未涉及替格瑞洛聯合替羅非班治療對無復流患者心功能、病死率等的研究；③所有研究均非多中心、雙盲、大樣本研究。

綜上所述，本研究結果提示對于急診PCI 術患者，替格瑞洛聯合半量替羅非班治療優于替格瑞洛聯合全量替羅非班治療，可更好地降低無復流發生率，降低出血事件發生率和主要心臟事件發生率，增加TIMI 血流3 級發生率。但仍需要高質量臨床隨對照試驗提供替格瑞洛聯合半量替羅非班在治療急診PCI 術無復流患者中病死率及心功能改善的相關情況，以進一步驗證替格瑞洛聯合半量替羅非班治療PCI 術無復流患者的有效性及安全性。