風濕病并發帶狀皰疹患者淋巴細胞亞群及細胞因子的特征分析

白云靜，王效影，晉小榮，徐曉華，周菲

1.解放軍總醫院第七醫學中心，北京 100700；2.解放軍總醫院京東醫療區，北京 100024

帶狀皰疹（herpes zoster, HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster, VZV）引起的病毒感染性皮膚病，臨床上主要癥狀為大量簇集的水泡、紅斑和疼痛[1]。風濕病是一種主要由免疫平衡紊亂所導致的多系統、多臟器受累的自身免疫性疾患，免疫病本身可直接導致機體免疫功能紊亂，同時，在治療免疫病的過程中往往會長期大量使用激素和多種免疫抑制劑，這又會進一步降低患者的免疫功能，因此風濕病患者更容易并發HZ[2-3]。近年來，隨著對HZ 發病機制研究的不斷深入，發現HZ 的發生與患者機體的免疫功能關系密切[4]。回顧性選擇2020年1 月—2022 年1 月解放軍總醫院第七醫學中心收治的144 例風濕病患者的臨床資料，對其中并發HZ患者的淋巴細胞亞群、CD4+T 細胞亞群及細胞因子水平進行分析研究，旨在為風濕病并發HZ 與其免疫系統之間的相互聯系提供一些理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇本院第七醫學中心收治的144 例風濕病患者的臨床資料，其中合并HZ 的48 例作為觀察組：男10 例，女38 例；年齡19~72 歲，平均（45.39±9.82）歲。未發生HZ 的96 例作為對照組：男18 例，女78 例；年齡20~70 歲，平均（45.52±9.16）歲。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者臨床資料齊全；兩組所納入病例均符合風濕病各疾病的診斷分類標準[5]，觀察組同時符合HZ 診斷標準[6]。

排除標準：臨床資料不全、缺失者；合并其他影響淋巴細胞亞群及細胞因子水平的疾病者，如其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤等。

1.3 方法

收集兩組患者的資料，包括性別、年齡、淋巴細胞亞群及細胞因子等，比較兩組患者淋巴細胞亞群及細胞因子的變化情況。

1.4 觀察指標

淋巴細胞亞群包括總T 淋巴細胞（CD3+細胞）、B 細胞（CD19+細胞）、NK 細胞（CD3-CD16+CD56+細胞）、輔助性T 細胞（CD3+CD4+細胞）、抑制性T 細胞（CD3+CD8+細胞）、CD4+/CD8+比值(%)以及調節性T細胞（CD4+/CD25+/CD127low 細胞，即Treg 細胞）。

細胞因子包括：白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和干擾素γ（interferon, IFN-γ）。

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間差異比較行t檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者淋巴細胞亞群比較

與對照組相比，觀察組總T 細胞、NK 細胞、CD3+CD4+細胞、CD4+/CD8+比值、Treg 細胞明顯減少，CD3+CD8+細胞明顯增多，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組B 細胞水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者淋巴細胞亞群比較[()，%]

表1 兩組患者淋巴細胞亞群比較[()，%]

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2.2 兩組患者細胞因子水平比較

與對照組相比，觀察組IL-6 和TNF-α 明顯增多，IL-10 明顯減少，差異有統計學意義（P<0.05），兩組IL-2、IL-4 和IFN-γ 比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者細胞因子水平比較[()，pg/mL]

表2 兩組患者細胞因子水平比較[()，pg/mL]

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3 討論

HZ 屬于常見病毒性皮膚病，由VZV 侵犯局部神經和皮膚引起，由VZV 引起機體初次感染后出現水痘為不完全免疫，水痘痊愈后VZV 潛伏在機體感覺神經節的神經元胞體內，成為病毒攜帶者。當機體免疫功能失調時，潛伏在神經元內的VZV 就會被激活，導致HZ 發病[7]。風濕免疫病的發生，首先是多種因素導致了T 細胞異常活化，活化的T 細胞一方面可分泌大量的細胞因子，另一方面又會進一步激活B 細胞，活化的B 細胞進而分泌大量的自身抗體及免疫復合物，這些細胞因子和自身抗體的產生又促使T 細胞進一步活化，最終導致免疫功能紊亂，因此，免疫病患者較正常人群更易發生HZ[8]。其原因可能與免疫病本身病情較重、病程較長或免疫功能失調有關，另一方面也可能與患者治療過程中長期應用大劑量糖皮質激素或多種強效的免疫抑制劑有關[9]。

3.1 風濕病并發HZ 患者淋巴細胞亞群的變化

淋巴細胞包括T 淋巴細胞、B 淋巴細胞和NK 細胞等，人體實現免疫應答的過程，需要各淋巴細胞及其亞群相互配合、協同參與。B 淋巴細胞主要通過產生多種抗體介導體液免疫應答，在免疫調節中發揮重要作用；CD19+是B 細胞表面特異性標志，CD19+細胞的表達即代表B 細胞水平。本研究兩組B 細胞占淋巴細胞的比例比較差異無統計學意義（P>0.05），說明B 細胞在風濕病并發HZ 的發病機制中作用不明顯。NK 細胞是固有免疫的重要細胞，能夠直接殺傷病毒感染靶細胞，NK 細胞數量下降會導致機體免疫功能下降、病毒感染風險增加；風濕病并發HZ 患者中往往NK 數量相對低下，本研究觀察組NK 細胞占淋巴細胞比率比對照組明顯降低（P<0.05），提示風濕病患者NK 細胞減少時更易發生HZ。

T 淋巴細胞是機體細胞免疫過程中的重要細胞群，在適應性免疫應答中起關鍵作用。有學者證實在帶狀皰疹病毒感染過程中機體免疫以細胞免疫應答為主[10]。CD3+是總T 淋巴細胞，主要介導細胞免疫，分為CD4+T 細胞和CD8+T 細胞。CD4+T 細胞數量降低會使得機體的細胞免疫功能被抑制，是HZ 患者感染的主要原因[11-13]；CD8+水平升高表示抑制性T 淋巴細胞增加，細胞免疫功能受到了過度抑制；CD4+/CD8+比值的變化可體現機體免疫狀態的波動，比值降低提示淋巴細胞功能受到了抑制，這樣就容易使得長期潛伏于神經后跟的VZV 再次復活，誘發HZ 病毒感染。本研究結果表明，觀察組患者CD3+細胞、CD4+T 細胞以及CD4+/CD8+比值均較對照組明顯降低，而CD8+T 細胞較對照組明顯升高（P<0.05），提示風濕病患者出現細胞免疫功能低下者更容易并發HZ。

Treg 細胞即調節性T 細胞，是一種具有獨特免疫調節功能的CD4+T 細胞的特殊亞群，在維持人體免疫耐受和免疫平衡方面發揮著重要作用[14-15]。本研究結果表明，觀察組Treg 細胞含量比對照組明顯下降（P<0.05），說明外周血Treg 細胞含量下降與風濕病并發HZ 高度相關，推測調節性T 細胞含量降低很可能破壞了人體的免疫平衡，從而造成了人體免疫抑制作用的降低，T 細胞異常激活，從而導致HZ 的發病。

3.2 風濕病并發HZ 患者細胞因子的變化

細胞因子是人體復雜的免疫調節網絡的重要組成部分，由免疫細胞產生，可通過結合相應受體發揮對細胞的調控作用[16]。一些細胞因子（如IL-2、IL-6、TNF-α 等）對免疫應答起正向調節作用，稱為促炎因子；而另一些細胞因子（如IL-10 等）在免疫應答中起負調節效應，稱為抗炎因子。在病理狀態下，機體對這種正反饋環路的免疫調控可能會失效，導致促炎細胞因子過度表達，抗炎細胞因子相對減少，兩者之間的平衡失調，從而引起異常的免疫應答，導致炎癥的發生[17-18]。IL-6、TNF-α、IL-2和IFN-γ 參與炎癥過程，在免疫應答和組織修復中發揮著重要作用；IL-10 有免疫抑制作用，屬于抗炎因子，可抑制T 細胞的增殖和細胞因子的分泌，抑制細胞免疫。本研究顯示，與對照組相比，觀察組IL-6（6.83±2.62）pg/mL 和TNF-α（5.73±1.77）pg/mL明顯增多（P<0.05），IL-10 明顯減少（P<0.05），兩組IL-2、IL-4 和IFN-γ 比較差異無統計學意義（P>0.05）。這與他人研究結果“與對照組（單純風濕病）相比，觀察組（風濕病并發帶狀皰疹）IL-6（7.883±3.210）pg/mL 和TNF-α（6.221±1.668）pg/mL明顯增多（P<0.05）”[19]一致，提示風濕病患者并發HZ 與促炎細胞因子（IL-6 和TNF-α 等）過度、過量表達或抗炎細胞因子（IL-10 等）表達不足，進而導致機體免疫功能紊亂密切相關。

綜上所述，風濕病并發HZ 患者外周血總T 細胞、NK 細胞、CD3+CD4+細胞、CD4+/CD8+比值、Treg細胞明顯減少、CD3+CD8+細胞增多，同時IL-6、TNF-α 增多，IL-10 減少，表明本病的發生機制涉及免疫失調，其是細胞免疫功能紊亂的情況，臨床醫生在治療免疫病的同時需嚴密監視淋巴細胞亞群的動態變化，及時調整患者的免疫失衡狀態以預防HZ 的發生。同時，各T 細胞亞群數量的相對穩定及其比值的動態平衡，共同維系著機體免疫功能的正常運轉。T 淋巴細胞亞群的數量、功能以及分泌的細胞因子數量決定了細胞免疫反應的強弱，如果各T 細胞亞群之間的平衡被破壞，細胞免疫功能低下以及促炎因子過度表達、免疫調節網絡失衡時均可以誘發HZ 的產生，機體的免疫功能狀態是HZ 是否復發的關鍵因素，因此，風濕病在診療過程中要定期監測淋巴細胞亞群以及細胞因子，避免HZ 等并發癥的發生。