PI3K/AKT信號通路在心血管疾病中的研究進展

趙嘉昊 商雪 祝慧 李昕璽 徐會圃

濱州醫學院附屬醫院心血管內科，濱州 256600

我國每年死于心血管疾病的人數近400萬人，在我國，因心臟性猝死而發生的心臟病患者占所有心臟病患者總數的25%～30%，占總死亡人數80%～90%，而其中冠心病、心肌梗死導致的心源性猝死所占比例高達50%左右［1］。近年來，由于心臟介入手術、電生理等技術的廣泛應用，心血管疾病的診治取得了巨大進步，但仍存在例如支架血栓、藥物全身毒性等問題，因此，尋求一種有效的治療方法非常重要［2］。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路是參與內皮細胞損傷修復和血管重塑的重要通路之一，在冠心病、心房顫動等心血管疾病中具有重要作用，能夠抑制血管內皮細胞凋亡，改善內皮功能紊亂，參與動脈硬化進程［3］。

PI3K/AKT通路概述

PI3K是磷脂酰肌醇肌醇環3′-OH磷酸化的酶家族。PI3K家族分為3類，Ⅰ～Ⅲ。其中研究最廣泛的是Ⅰ類PI3K。磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）是由PI3K產生的重要脂質第二信使，能夠激活下游一系列蛋白激酶，如AKT、磷酸肌醇依賴性激酶（PDK）［4］。AKT有3種已知的亞型，即AKT1、AKT2、AKT3，它們在心血管系統中起著關鍵和不同的作用。PIP3促進AKT從細胞質向細胞膜移動，并激活PDK1、PDK2，從而協助磷酸化AKT，磷酸化的AKT在細胞代謝、增殖、血管再生等一系列過程發揮重要作用［5］。

PI3K/AKT與糖尿病心肌病（DCM）

糖尿病是一種具有慢性高血糖狀態的代謝紊亂。DCM是最常見的并發癥之一，最常見的死亡原因之一［6］。糖尿病患者心臟中的血管損傷可能會導致心肌組織中脂肪生成增加、脂質過氧化增加、動脈粥樣硬化斑塊形成和心肌纖維化，從而影響心臟舒張功能，導致心衰。在慢性心衰患者中發現有高水平的心臟脂肪生成和脂質過氧化，這種代謝變化與高胰島素血癥及高血糖水平有關。既往研究表明，通過對心肌組織中葡萄糖依賴性蛋白激酶2、胰島素調節基因1-3以及糖耐量受損基因表達譜分析發現糖尿病性心肌病患者糖代謝紊亂和胰島素抵抗狀態可能是導致心肌組織中脂肪生成增加和脂質過氧化增強的原因之一［7］。

PI3K/AKT影響DCM細胞增殖、凋亡、自噬等方面，與DCM心血管疾病發生發展相關指標如氧化應激、炎性反應、細胞凋亡途徑、自噬活性等有密切關系［8］。PI3K可通過磷酸化AKT使AKT活化，抑制AKT的磷酸化可抑制心肌細胞生長和存活；同時，PI3K可通過調控心肌細胞骨架重排，抑制心肌細胞凋亡，該通路還能影響細胞內物質運輸（如糖原分解）和能量代謝。研究發現高糖可引起心臟結構和功能改變，使心臟傳導系統、電生理特性、心肌纖維結構以及細胞凋亡等方面發生變化［9］。Ramachandran和Saravanan［10］發現PI3K/AKT通過激活葡萄糖轉運體增加細胞攝取葡萄糖，降低血漿葡萄糖濃度。此外，在DCM模型中，心肌凋亡的早期階段有大量促凋亡蛋白Bax和Caspase-3（胱天蛋白酶3）表達增加，且其濃度高于對照組，這些因子可能促進DCM心肌細胞凋亡［11］。在糖尿病模型中，抑制PI3K/AKT能增加血清葡萄糖水平和減輕心肌纖維化，同時也能減少糖尿病大鼠心臟中的線粒體數量，并降低DCM誘導的血清和心臟組織中抗氧化應激酶-1、一氧化氮（NO）及超氧陰離子（O2-）水平；此外，還能促進糖尿病大鼠的心肌組織中自噬相關蛋白Beclin-1的表達；激活PI3K/AKT信號通路可以降低體外培養的心肌細胞中活性氧（ROS）及NO含量，減少凋亡基因Bcl-2和Bax的表達水平，并且可抑制DCM誘導的心臟組織中AKT、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）及NO水平增加［12-13］。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的左心室舒張末期內徑（LVEDD）更大，在LVEDD大鼠中發現PI3K抑制劑和AKT抑制劑均能降低LVEDD，此外，還有研究表明PI3K的過表達或失活均會導致心臟肥大［14］。

PI3K/AKT通路通過調節細胞周期和增殖，影響心肌細胞的形態和功能，促進DCM發生發展過程中氧化應激和炎性反應，導致心臟結構和功能發生改變；同時參與自噬的調節過程及心肌細胞凋亡的調控中，調節了心肌細胞凋亡途徑、凋亡因子等發揮心肌保護作用；并且PI3K/AKT通路可以調控自噬活性和相關分子表達水平，參與DCM心肌細胞的凋亡過程［15-16］。深入研究PI3K/AKT信號通路在DCM中的作用以及與相關指標之間的關系，對于理解其病理生理過程，從而為DCM的治療提供新的思路是十分必要的。

PI3K/AKT與高血壓

高血壓成為我國因心血管疾病死亡的首要危險因素。PI3K是一種具有多種生物學功能的蛋白，包括調節細胞增殖、凋亡、分化、遷移和粘附等，還可以抑制炎癥和氧化應激反應，在高血壓和血管損傷過程中發揮重要作用。

在高血壓狀態下，血管內皮細胞功能障礙導致血流灌注不足。PI3K/AKT信號通路可以通過抑制血管內皮細胞的氧化應激反應而減輕血管內皮細胞的損傷，從而保護血管內皮功能，此外，內皮細胞損傷會產生一系列與血管緊張素轉換酶相關的分子，如醛固酮（ALD）、NO、NOS和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等。研究發現，ALD和NO等通過PI3K/AKT通路調節血管緊張素轉換酶1a型和1b型的表達，進而影響血壓的變化，從而通過抑制內皮細胞的凋亡，參與調節血管重構［17］。在高血壓相關冠心病患者的血管組織中，PI3K/AKT表達顯著升高，與血管重構呈正相關。近年來，有學者提出血管舒張可能是通過PI3K/AKT通路來實現的，這一理論認為，在血管舒張過程中，與血管內皮細胞上表達的促血管生成因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素-1以及與動脈平滑肌細胞上表達的抗氧化因子，如超氧化物歧化酶1、OG2和P53都有一定的關系［18］。Li等［19］研究發現，在高血壓模型中，通過使用PI3K抑制劑可以明顯降低血壓，并能有效抑制血管緊張素Ⅱ誘導的自發性高血壓大鼠模型中血管收縮，通過給予高脂飲食誘導的高血壓模型大鼠中，發現給予PI3K抑制劑LY294002后小鼠24 h時平均動脈壓顯著降低，說明LY294002具有較好的降壓作用［20］。許多研究也證實PI3K抑制劑可以顯著降低血壓，從而說明了PI3K/AKT信號通路在調節高血壓中的作用［19-20］。

PI3K/AKT與心肌缺血/再灌注損傷

心肌缺血是導致心肌梗死后嚴重預后不良的重要因素。心肌缺血是指在多種病因作用下導致心臟的血液供應不足或因心臟的血液灌注不良而引起心肌細胞和周圍組織損害，最終導致心功能不全。介入治療及溶栓等技術的應用降低了心梗病死率，但也可能引發嚴重的心肌缺血/再灌注損傷，如心肌細胞死亡和心臟功能惡化，導致慢性心力衰竭。PI3K/AKT在心肌缺血發生過程中發揮重要作用，通過調節細胞內氧化應激反應和炎性反應、血管生成，參與心肌缺氧缺血損傷的病理生理進程。

心肌缺血時，心臟結構和功能受損，心肌細胞內鈣超載，線粒體通透性轉換孔開放，心肌細胞內ROS增多，同時線粒體蛋白表達增加、氧化應激增強和凋亡信號增強，最終導致心臟功能損傷。既往研究發現在小鼠心肌梗死后模型的不同時間點，其AKT和p-PI3K蛋白表達水平在不同時間點均呈現一定的規律性變化［21］。研究發現，激活PI3K/AKT通路可增加細胞增殖和遷移，降低凋亡和壞死，降低氧化應激水平，促進VEGF表達；而抑制PI3K/AKT后可降低VEGF、VEGF/VEGFR等血管生成因子表達［21-22］。此外，在小鼠心肌細胞中過表達PI3K能抑制血管內皮細胞生長因子受體的活性和血管舒張相關蛋白1的水平增加，而PI3K基因敲除則抑制血管內皮細胞的增殖和遷移［23］；在培養的心肌細胞中過表達PI3K能增強內皮祖細胞的增殖和遷移能力。

缺血-再灌注過程中，氧化應激是心肌缺血損傷的重要機制［24］。因此，改善心臟氧化狀態、抗氧化能力可以減少缺血性心臟病發生、發展。研究表明，抗氧化劑（如谷胱甘肽）可以通過PI3K/AKT通路增加線粒體功能進而提高細胞的抗氧化酶活性，進而改善心肌代謝和細胞存活。缺氧-復氧過程中PI3K/AKT通路表達增加，心肌組織內的ATP水平升高、活性氧生成減少［25］；在心肌細胞缺血-再灌注損傷后，PI3K/AKT通路表達降低；抑制該通路可以減少缺血-再灌注損傷后心肌的凋亡。因此我們認為，保護線粒體功能、抑制氧化應激反應以及調節該信號通路可能是減輕心肌缺血損傷的重要途徑，由此出假設：PI3K/AKT信號通路可通過調節線粒體功能及抗凋亡機制改善缺氧-再灌注損傷后的心肌細胞凋亡。

PI3K/AKT信號通路在缺血-再灌注損傷中起到重要作用，是心肌損傷的關鍵調控機制之一，其過度激活會導致心肌細胞凋亡。同時也參與了缺氧-復氧過程中血管生成和氧化應激反應等過程，這些病理生理過程與心肌梗死等心血管疾病發生發展關系密切，通過干預PI3K/AKT信號通路來調節血管生成和炎性反應從而達到治療作用是未來的研究方向。

PI3K/AKT與心房顫動

心房顫動是一種常見的心律失常，嚴重的房顫可以引起血栓栓塞、心衰等并發癥。心房顫動患者左心室中膜的β-細胞功能失調、心臟組織病理學改變、心肌細胞肥大、纖維化和線粒體結構和功能異常以及心房電生理特性的改變等。研究發現，該信號通路在心房顫動發病中的機制主要包括：（1）抗氧化應激，PI3K信號通路通過誘導氧化應激保護細胞，抑制凋亡和損傷；（2）促進炎性反應和纖維化；（3）對心肌細胞的影響，通過誘導炎性反應促進心房顫動的發生［25］。

AKT是體內唯一能被轉化為p38α蛋白激酶的蛋白質，也是最重要的核受體家族之一，可通過激活PI3K/AKT信號通路促進細胞蛋白合成。有研究發現，抑制AKT活性能抑制心房顫動患者左心室肌纖維中膠原蛋白和肌蛋白纖維的降解以及心房顫動發生發展過程中心臟電生理特性相關蛋白表達的改變；AKT活性能顯著增加心室肌細胞凋亡、誘導心肌肥大和纖維化發生；AKT活性能顯著抑制心房去極化后心肌細胞鈣超載并增強其凋亡；AKT活性能顯著降低心房去極化后心律失常的發生率及房顫心室率［25-26］。

PI3K/AKT信號通路在心臟組織中通過調節心肌細胞內鈣離子的穩態來調控心室重構。Ezeani和Prabhu［26］研究發現，PI3K激活后能通過直接抑制鈣離子通道蛋白Cav1.2的表達和Cav1.4來降低細胞內鈣離子濃度，抑制細胞外鈣負荷。而心房肌細胞和心室肌干細胞內過多的鈣離子能夠激活AKT，導致線粒體鈣超載，誘發心肌損傷。AKT對心肌細胞的作用與PI3K類似，也是調節心臟細胞增殖、存活、分化以及功能的重要信號分子。與PI3K不同的是AKT可通過抑制心肌細胞凋亡來調節鈣離子代謝［27］。晚期鈉電流異常由心臟鈉通道突變引起已成為導致房顫的重塑因素。Ko等［28］研究發現，通過PI3K/AKT信號傳導抑制晚期鈉電流可防止快速間隔誘導的心房肌細胞重塑，從而抑制心室重構。而PI3K/AKT信號通路的過度激活能夠促進心室重構，在體外培養的人心臟成纖維細胞中過多激活PI3K/AKT信號通路能使成纖維細胞的纖維化水平顯著增加，促進纖維化的發生、發展和心室重構。

PI3K/AKT信號通路在心房顫動中的作用還不十分清楚，對其作用機制也了解甚少。尚不清楚如何調節PI3K/AKT的磷酸化程度，以及如何防止PI3K/AKT在調節不同的下游目標時出現相反的效果。因此，PI3K/AKT信號通路參與房顫的發病機制包括心肌細胞結構和功能障礙、細胞凋亡、炎性反應等，具體的分子機理還有待進一步研究。

總結與展望

PI3K/AKT信號通路是一個多因子、多環節調節的多通路調節系統，對心臟具有雙向調節作用（既對心血管系統有促進作用，又對心血管系統有抑制作用）。通過PI3K/AKT信號通路中多種受體亞型介導參與的心血管疾病發病機制還有待進一步研究。相信隨著科學的發展，未來我們將會對PI3K/AKT通路有更深入地認識，為臨床治療提供新的理論依據。

作者貢獻聲明趙嘉昊：實施研究，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱；商雪：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；祝慧、李昕璽：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；徐會圃：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻