細胞因子與肝衰竭的關(guān)系*

廖銀英 趙曉芳 梁春妮 方瑞超 劉旭東 林海

肝衰竭（liver failure，LF）是指機體的合成、解毒、代謝與生物轉(zhuǎn)化功能受到嚴重損害或者出現(xiàn)失代償，是由病毒感染、酒精、藥物、肝毒性物質(zhì)等多因素引起的肝臟損害，表現(xiàn)以凝血功能障礙、不同程度的黃疸和腹水，嚴重時可出現(xiàn)肝腎綜合征及肝性腦病等為主的一組復雜的臨床癥狀[1]，治療難度大，預(yù)后差，病死率高。

近年來，關(guān)于細胞因子在肝衰竭發(fā)病機制中的作用成為臨床研究熱點，有研究報道指出肝衰竭的疾病進展與免疫損傷有著密切的聯(lián)系，肝細胞直接損傷與免疫介導起到了有效的協(xié)同作用[2-3]；另外，研究也顯示細胞因子在肝細胞壞死和肝細胞再生方面發(fā)揮重要的生理病理作用[4]。本文為綜述性文章，細胞因子種類眾多，本文重點介紹其中幾種肝衰竭相關(guān)細胞因子。

肝細胞直接受到病毒、藥物等損傷后，會致使機體啟動細胞免疫，激活一系列免疫細胞，分泌促炎因子與抑炎因子，促炎因子在肝臟中聚集，發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導致肝臟的二次損傷，引起肝臟炎癥進行性加重，最終導致大量肝細胞失去功能，發(fā)生肝功能衰竭[5]。細胞因子在免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)中起著很重要的作用，與肝衰竭進展過程中的肝細胞壞死和臨床預(yù)后密切相關(guān)[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、缺氧誘導因子-2α（hypoxia-inducible factor 2α，HIF-2α）與肝臟的生長密切相關(guān)；基質(zhì)細胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α）、基質(zhì)細胞 衍 生 因 子-1β（stromal cell-derived factor 1β，SDF-1β）和粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）對于肝衰竭的損傷修復有積極影響；此外，白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-33 的免疫調(diào)節(jié)機制成為研究的重點。下面將簡單總結(jié)一下這些細胞因子。

1 EGF和HIF-2α

EGF 是一種在人體內(nèi)分泌細胞中極為重要的細胞生長因子，具有多種很強特異性的內(nèi)分泌生理活性。Liu 等[7]的研究資料表明，其在調(diào)節(jié)細胞正常生長、增殖分化和細胞分化活動中一直起著極為重要的作用。此外，Wu 等[8]發(fā)現(xiàn)EGF 對組織損傷具有充分證明的保護作用。EGF 能通過激活在多種哺乳動物組織中的表皮生長因子受體（EGFR）刺激多種生物反應(yīng)，且有研究調(diào)查顯示EGFR 配體在肝臟損傷期間通過刺激肝細胞增殖，能促進肝細胞再生[9-10]。同時，Takemura 等[11]通過研究證明了EGF 的表達與肝臟中膠原蛋白基因的表達呈正相關(guān)，也表明了EGF 在肝衰竭中可能具有保護作用。Kong 團隊研究證實，人臍帶間充質(zhì)干細胞（HNF4-UMSCs）與肝細胞的共培養(yǎng)主要通過HNF4-UMSCs分泌的旁分泌因子HB-EGF 對急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）發(fā)揮治療作用，也為EGF 治療ALF 提供了一種新的策略[12]。

HIF 是一種低氧誘導DNA 結(jié)合蛋白二聚體，在多種輔酶因子存在的條件下，與低氧反應(yīng)元件或DNA 序列結(jié)合介導靶基因的表達。目前科學家認為在人體結(jié)構(gòu)中的HIF-α 亞基主要有下面3 種結(jié)構(gòu)形式：HIF-1α、HIF-2α 和HIF-3α。Tian 等[13]在1997 年克隆出內(nèi)皮PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白1（endothelial PAS domain protein 1，EPAS1），即HIF-2α。有研究表明HIF-2α 與骨髓造血、血管生長、能量代謝及腫瘤進展過程密切相關(guān)[14]。HIF 也與肝細胞再生密切相關(guān)，在通常情況下，HIF 是人體發(fā)育的關(guān)鍵因子，一項研究表明在哺乳動物中，若缺乏HIF-1的基因，將會導致胎兒死亡[15]。同時，研究表明肝臟中HIF-2α 的激活調(diào)節(jié)了肝臟穩(wěn)態(tài)，并由此確定肝細胞脂肪變性、炎癥滲出和變性纖維化均是由HIF-2α 激活后刺激肝臟系統(tǒng)引發(fā)的一種直接反應(yīng)[16]。此外又有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIF-2α 還有可能有效抑制慢性脂肪肝病變的再次發(fā)生、發(fā)展，可從中推測反映出機體自身在協(xié)調(diào)維持多種脂肪酸合成代謝功能平衡的過程中，HIF-2α 亦是能夠起著極其重要的調(diào)控代謝作用功能的重要因子之一[17-18]。

綜上可見，EGF 和HIF-2α 與肝臟生長密切相關(guān)，具體相關(guān)機制尚未完全清楚，但在肝衰竭大量肝細胞壞死期間，這類細胞因子可促進肝臟生長，改善肝功能。

2 SDF-1α、SDF-1β和G-CSF

肝衰竭進展過程中導致的肝細胞損傷可刺激一系列細胞因子與趨化因子的分泌，而這些因子同時參與了隨后的損傷修復。其中基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）是參與促進肝細胞再生和自我修復的很重要的一種細胞因子，其有兩種表達形式：SDF-1α和SDF-1β。直至目前，調(diào)查顯示SDF-1 可以在許多組織（包括腦、心、肺、肝、骨髓、脾臟）中表達。有研究發(fā)現(xiàn)，損傷壞死的局部組織能夠通過SDF-1α 的表達擴張末梢血管來達到通過增加組織血流、促進組織血管壁重建和誘導骨髓間充質(zhì)干細胞的逐漸歸巢移植到局部損傷組織部位，以實現(xiàn)促進損傷壞死局部組織周圍的正常肝細胞組織再生功能且可以進行肝細胞自我修復。目前關(guān)于促干細胞歸巢的一系列研究已經(jīng)證實SDF-1α在移植干細胞向損傷的組織遷移過程中起到關(guān)鍵的作用[19]。Sun 等[20]在通過使用移植方法治療肝衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)肝組織中SDF-1 與肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）相關(guān)，證實了其對肝組織損傷有所改善。Yuan 等[21]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞移植可促進VEGF 分泌，肝組織的SDF-1 表達情況和人血漿VEGF 水平的異常表達及水平的變化呈正相關(guān)，可促進肝功能恢復。

G-CSF 是一種可以促進粒細胞增殖的細胞因子，主要作用于各種原因所引起的粒細胞減少癥。近年來許多研究表明，G-CSF 對肝衰竭有很好的治療作用。有觀點認為，G-CSF 主要通過促進骨髓干細胞及肝干細胞在肝內(nèi)的增殖以修復肝臟[22]。有相關(guān)文獻報道稱在肝衰竭患者中，G-CSF 可以直接動員骨髓干細胞進入人體外周血，并且為將來的肝移植提供足夠的細胞數(shù)量，被證明是有效并且安全的[23]。Duan 等[24]的研究進一步提示了應(yīng)用G-CSF可以有效改善肝衰竭的臨床預(yù)后，其確切作用機制應(yīng)是G-CSF 通過促進體內(nèi)CD34+細胞的增殖來達到肝細胞的再生。國外一項研究顯示，G-CSF 治療可提高急慢性肝衰竭患者的生存率，并預(yù)防敗血癥、肝腎綜合征和肝性腦病的發(fā)生[25]。可見，目前研究普遍認為其治療肝衰竭的機制可能為G-CSF 調(diào)動骨髓間充質(zhì)干細胞在細胞因子介導作用下募集于損傷的肝組織，并增殖、分化為相應(yīng)肝細胞改善修復組織功能。

3 IL-6和IL-33

肝細胞在受到損傷后，會致使機體啟動細胞免疫，激活一系列免疫細胞，分泌的促炎因子在肝臟中聚集，發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導致肝臟的二次損傷，引起肝臟炎癥進行性加重，最終發(fā)生肝功能衰竭。Kasahara 等[26]研究了49 例關(guān)于急性肝衰竭尸解病例發(fā)現(xiàn)，在肝壞死區(qū)域中可見大量炎癥細胞的浸潤。有研究者在病理學觀察中也發(fā)現(xiàn)往往是在那些急性肝病與各種亞急性肝衰竭晚期患者的肝組織器官中出現(xiàn)大量的炎癥細胞浸潤，例如淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等[27]。

IL-6 是一種活性極高的免疫調(diào)節(jié)因子，可以直接由正常人外周血T 淋巴細胞、纖維母細胞、單核巨噬細胞及其復合體細胞等合成。IL-6 具有多種生物學活性，不僅自身可參與感染性疾病的病理過程，同時還能直接作用刺激其他因子的釋放，參與該病理的反應(yīng)過程[28]。IL-6 作為其中一種比較常見的促炎因子，臨床診斷上亦可用于早期評估細菌感染。近年來，有研究者對比了兩組肝硬化腹水且合并腹腔感染的患者發(fā)現(xiàn)，好轉(zhuǎn)組血清IL-6 水平明顯低于惡化組[29]。周超等[30]也發(fā)現(xiàn)在肝衰竭患者中IL-6高水平組4、48 周的總平均病死率遠高于所有應(yīng)用IL-6 治療的低風險水平組，且其4 周死亡的總平均風險系數(shù)約是所有低風險水平組總和的2.2 倍，48 周死亡的總平均風險水平則是全部低風險水平組約1.74 倍。有小鼠肝炎研究顯示：肝臟中的促炎細胞因子IL-6 和趨化因子在肝炎發(fā)病期mRNA 和蛋白表達水平均升高，同時出現(xiàn)肝臟炎性細胞浸潤的增加[31]。此外，有研究表明在IL-6/STAT3 信號通路研究中可直接用于募集并活化中性粒細胞，經(jīng)過這一系列趨化、黏附及滲出血管壁，最終可引起肝細胞的損傷[32]。

IL-33 正在成為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)性免疫反應(yīng)中具有多效性活性，并且在過敏、纖維化、感染性和慢性炎癥性疾病中起重要作用，IL-33 已被確定為在炎癥過程中，從上皮細胞和不同人體組織和器官釋放的“警報劑”[33]。據(jù)研究者發(fā)現(xiàn)，類風濕性關(guān)節(jié)炎及克羅恩病患者炎癥組織中的IL-33 mRNA 主要來源于內(nèi)皮細胞[34]。據(jù)調(diào)查顯示，在小鼠和人纖維化肝臟中，與健康肝臟相比，IL-33 水 平 及IL-33 mRNA 表 達 均 更 高[35-36]。另外，IL-33/ST2 信號通路觸發(fā)的炎癥反應(yīng)導致中性粒細胞擴增，而肝臟非實質(zhì)細胞是IL-33 的主要傳感器。在藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚過量會導致肝臟細胞大量壞死和細胞內(nèi)免疫細胞積累，并伴有IL-33 和趨化因子釋放。因此，炎癥細胞因子與肝衰竭進展過程中肝細胞的壞死和疾病的臨床預(yù)后密切相關(guān)，大多數(shù)學者認同肝衰竭的發(fā)病機制中的“三重打擊”學說及“肝臟的二次損傷”學說，兩者均表述了炎癥細胞因子在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其水平的變化與肝衰竭嚴重程度有著密切的聯(lián)系[37]。

4 總結(jié)

目前，肝衰竭的發(fā)病機制尚不確切，大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝衰竭與多種細胞因子密切相關(guān)。已有的研究表明，一些炎癥細胞因子的釋放導致肝細胞大量死亡，加速肝衰竭，而有一些細胞因子參與肝臟損傷的免疫修復與再生，盡管有了這些新發(fā)現(xiàn)，在肝衰竭治療卻無廣泛的應(yīng)用。因此，在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，提高對評估病情的細胞因子的預(yù)警認識，以及如何應(yīng)用細胞因子之間的平衡改善肝衰竭是研究者及臨床醫(yī)生應(yīng)思考的關(guān)鍵問題，從細胞因子著手探索治療肝衰竭的新方案也需要臨床進一步研究。