阿帕替尼治療晚期肺癌的研究進展

姜玉月 黃小碧 龐銘 楊志雄

在惡性腫瘤疾病中，無論是在死亡率方面，還是在患病率方面，肺癌都位居前列[1]。在肺癌疾病類型中，主要的類型就是非小細胞肺癌，肺癌患者中幾乎超過80%的患者都是非小細胞肺癌。由于肺癌早期不易被察覺，癥狀無特異性，所以，大部分的患者被確診時，已經處于中晚期階段，手術治療最佳時機已錯過，藥物治療就成為首選治療手段[2]。阿帕替尼屬于小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，患者能夠直接口服使用。阿帕替尼能夠選擇性抑制血管生長因子受體，進而能夠對其結合產生阻斷，最終對腫瘤血管生長進行抑制。阿帕替尼一直被應用在諸多惡性腫瘤疾病中，如胃食管結合部腺癌、晚期胃癌等，有著諸多優點，如不良反應少、抗腫瘤新生血管作用良好等[3]。隨著醫學水平的不斷進步，發現新生血管與惡性腫瘤的發生發展有著緊密關聯，腫瘤細胞的增殖、生長中，血管內皮生長因子發揮了較大的推動作用[4]。因此，在肺癌、晚期肝癌等惡性腫瘤治療中，也逐漸開始應用阿帕替尼藥物，最終獲得的臨床療效相對比較理想[5]。隨著臨床不斷深入研究，晚期肺癌治療使用阿帕替尼的研究持續增多，本文對晚期肺癌治療中應用阿帕替尼的相關研究進行分析。

1 阿帕替尼抗腫瘤機制

1.1 抑制多種信號通路

惡性腫瘤疾病發生發展過程中，下游信號通路會被磷酸化激活，而磷酸化的發生則與血管內皮生長因子及其受體2 有著密切關聯，一旦下游信號通路被激活，就會加速生長腫瘤血管，加速增殖內皮細胞，加重肺癌病情[6]。阿帕替尼在抗腫瘤疾病過程中，主要是藥物對血管內皮生長因子受體2 進行競爭性結合，對自動磷酸化產生抑制作用，減少酪氨酸激酶轉化為磷酸化，達到對下游信號通路阻斷的效果，最終起到抗腫瘤作用[7]。

1.2 逆轉多藥耐藥性

雖然醫學水平不斷進步，但因諸多因素的影響，惡性腫瘤的發生率依然高居不下。惡性腫瘤患者治療中依然存在諸多問題，臨床面臨諸多的抗腫瘤難題，其中一個問題就是腫瘤的逆轉多藥耐藥性。隨著臨床對腫瘤逆轉多藥耐藥性不斷深入研究發現，在形成逆轉多藥耐藥性的過程中，ABC 超家族介導的化療藥物外排就是其中一個比較重要的原因，如ATP 結合盒蛋白[8]。進一步分析，乳腺癌耐藥蛋白、MDR 相關蛋白、P-糖蛋白是ABC 超家族主要成員，惡性腫瘤化療藥物治療過程中，一方面，ATP 會一定程度上結合這些主要成員的表面受體，另一方面，細胞結構會受到ATP 水解產生的效應的影響而出現轉變，最終產生逆轉多藥耐藥性，將化療藥物排出細胞外[9]。而惡性腫瘤疾病在化療藥物治療過程中，如順鉑、米托蒽醌、拓撲替康、紫杉醇、阿霉素等，若是加入阿帕替尼，化療藥物的藥效會得到較大程度的增強，化療藥物和阿帕替尼產生的聯合藥效會對過度表達的野生型ABCG2 細胞和ABCBI 細胞的傳輸功能給予有效的阻斷，藥物外排情況就能夠得到有效抑制，最終就能夠對逆轉多藥耐藥性產生逆轉[10]。

2 血管生成與腫瘤

血管生成可對身體正常代謝給予一定程度的保障，能夠將氧氣、營養物質運送至外周。而若是患有腫瘤疾病，血管生成正常調控就會受到較大影響。在惡性腫瘤的發生發展過程中，惡性腫瘤細胞生成、增殖、轉移都與新生血管有著密切關系，惡性腫瘤細胞不但通過新生血管進行轉移，同時還會從新生血管中攝取營養，使惡性腫瘤細胞不斷生成、增殖，因此，新生血管會促進惡性腫瘤細胞的發展[11]。血管生成調控過程中，一方面與抑制因子有關，另一方面與誘導因子有關，正常生理狀態下，調控中占據絕對優勢的是抑制因子[12]。可是，當機體發生腫瘤，在腫瘤發生發展過程中，會逐漸減少分泌抑制因子，過多分泌釋放誘導因子，導致正常血管生成失去調控，當血管生成通路啟動，就會使腫瘤的繁殖、生成速度加快，進而加快疾病發展。內源性生長因子中，發揮關鍵調節作用的有血管內皮生長因子及其受體，而在腫瘤細胞生長繁殖中具有關鍵地位的則是血管內皮生長因子受體2[13]。在血管內皮細胞因子表達增強、細胞有絲分裂及新生血管形成方面，血管內皮生長因子受體2 均有著較大的作用，且在多種惡性腫瘤血管生成中，血管內皮生長因子受體2 都發揮了一定的作用，如影響內皮細胞的存活、增殖、遷移[14]。現階段，臨床對抗腫瘤血管生成藥物的研究取得一定成效，舒尼替尼、阿帕替尼、貝伐單抗等都是臨床比較常用的抗腫瘤血管生成類藥物[15]。

3 阿帕替尼治療晚期肺癌的作用機制

阿帕替尼的作用靶點主要為血管內皮因子受體2，屬于口服抗腫瘤新生血管生成類藥物。阿帕替尼抑制腫瘤血管生成作用主要是通過抑制、阻斷下游信號轉導來發揮[16]。體內實驗中，晚期胃癌、肺癌等大鼠中，化療藥物聯合阿帕替尼治療，或是單獨使用阿帕替尼治療，都獲得了相對比較理想的抑制移植瘤生長的成效。有研究顯示，對于c-src、Ret、c-Kit 等酪氨酸激酶磷酸化，阿帕替尼都可以產生一定程度的抑制作用，使腫瘤細胞凋亡加速[17]。

現階段，臨床已經獲得較大的晚期肺癌靶向治療成效，在研究靶向藥物方面及應用靶向藥物治療方面，臨床都有較大的進步。在晚期惡性腫瘤治療中，靶向藥物能夠對腫瘤的轉移、增殖、生長產生有效的抑制效果。但是，肺血管有著較為豐富、復雜的結構，在發生轉移的過程中，會經血循環，諸多醫師研究后認為，在晚期肺癌抗腫瘤過程中，抑制血管生長也可作為一種可行手段。因此，在治療非小細胞肺癌的過程中，開始應用阿帕替尼、索拉非尼等抑制血管生成的靶向藥物[18]。阿帕替尼不但能夠起到一定程度抑制血管生成的作用，同時還可以對腫瘤異常血管進行有效限制[19]。當阿帕替尼與其他化療藥物聯合治療，又可進一步促進藥物快速、有效達到腫瘤細胞主要部位，對腫瘤轉移、繁殖、生長進行阻礙、抑制[20]。

4 阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應用

晚期肺癌患者若是未檢出驅動基因突變，那么化療過程中，只會有相對較少的可供使用的標準一、二線藥物，且有一些晚期肺癌患者使用這些藥物進行化療，還會存在相對較高的化療失敗風險，甚至這些晚期肺癌患者之后的標準治療也會十分缺乏[21]。而隨著臨床藥物的不斷更新，以及對肺癌的深入研究，抗腫瘤血管生成逐漸成為臨床治療新靶點，且鑒于阿帕替尼在胃癌中的治療成效，在晚期肺癌治療中，開始逐漸使用阿帕替尼藥物，尤其是化療失敗的患者[22]。

4.1 晚期非小細胞肺癌

在非小細胞肺癌中，又分為大細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌等。非小細胞肺癌的腫瘤細胞擴散轉移情況方面，相較于小細胞肺癌而言，是屬于比較晚的；非小細胞肺癌的腫瘤生長分裂情況方面，相較于小細胞肺癌而言，也是屬于比較平穩的。雖然非小細胞肺癌存在較晚的擴散轉移、較平穩的細胞生長分裂速度，但始終無法顯著提高非小細胞肺癌患者的合理治療后的5 年生存率[23-24]。

在晚期非小細胞肺癌治療中，阿帕替尼藥物能夠使耐藥蛋白ABCG2 的表達、血管內皮生長因子受體2 的表達有所下降，加速腫瘤干細胞凋亡，殺死殘留腫瘤干細胞，使耐藥得到逆轉，使臨床療效得到提高[25]。此外，在肺癌的進展過程中，除血管內皮生長因子發揮了較大影響外，基質金屬蛋白酶9在多個方面也有所影響，包括血管生成微循環形成、腫瘤生長、局部遷移、腫瘤細胞進入血液循環、基質膜降解等[26]。在晚期非小細胞肺癌治療中，阿帕替尼藥物能夠使基質金屬蛋白酶9 水平有所降低，具有一定程度的延緩晚期非小細胞肺癌腫瘤轉移的作用。在王亞豪等[27]的研究中，聯合組54 例晚期肺癌患者使用阿帕替尼聯合GP 方案治療，GP 組48 例晚期肺癌患者使用吉西他濱與順鉑化療治療，研究數據顯示，與治療前比較，聯合組和GP 組的血管內皮生長因子水平、基質金屬蛋白酶9 水平均有所下降（P＜0.05），且相較于GP 組，聯合組治療后的血管內皮生長因子水平、基質金屬蛋白酶9 水平均更低（P＜0.05），并且與GP 組對比，聯合組的客觀緩解率、疾病控制率均更高（P＜0.05），提示晚期肺癌患者在使用GP 方案治療的同時，聯合使用阿帕替尼治療，能夠進一步降低血清中血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶9 的表達水平，對腫瘤組織給予有效的清除。阿帕替尼能夠對血管內皮生長因子受體酶生成進行阻斷，對血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶9 的表達進行抑制，對血管內皮細胞增殖也產生抑制，使腫瘤細胞凋亡速度加快，血流供應被徹底阻斷，最終對腫瘤細胞、組織給予有效清除[28]。阿帕替尼聯合卡瑞利珠方案治療，發揮協同作用，對腫瘤血管生成起到更大的影響，進一步增強抗腫瘤作用，使疾病客觀緩解率、疾病控制率均得到顯著升高[29]。

4.2 晚期小細胞肺癌

在晚期肺癌患者中，只有非常少的患者是小細胞肺癌，雖然小細胞肺癌的占比非常低，可是相較于非小細胞肺癌，小細胞肺癌卻非常容易轉移、復發，侵襲性也極強[30]。現階段，治療小細胞肺癌的主要方式依然是同步放化療治療。在使用同步放化療治療的初期階段，雖然患者有著相對較高的敏感性，但是，治療較短時間內，絕大多數的小細胞肺癌患者會發生耐藥情況，所以，晚期小細胞肺癌具有較短生存時間、較高死亡率、較差預后等特點[31]。

臨床對抗腫瘤血管生成藥物治療晚期非小細胞肺癌進行了諸多了研究。對廣泛期小細胞肺癌治療時，在一線化療藥物治療的基礎上，分別聯合使用安慰劑與貝伐單抗治療，臨床研究數據分別為，聯合安慰劑治療后，廣泛期小細胞肺癌患者的總生存時間為10.9 個月、中位生存時間為4.4 個月，而聯合貝伐單抗治療后，總生存時間為9.4 個月，中位生存時間為5.5 個月，這些數據顯示，晚期廣泛期小細胞肺癌患者在一線化療的基礎上聯合使用貝伐單抗治療，雖然不會顯著增加患者的總生存時間，但能夠讓患者的中位生存時間在很大程度上得到增加，進一步提示晚期小細胞肺癌患者在一線化療的基礎上聯合使用抗血管生成藥物是有著較大應用價值的[32]。因此，在對晚期小細胞肺癌患者使用一線化療治療時，可以考慮用阿帕替尼進行聯合使用。在李艷芳等[33]的研究中，聯合組和對照組分別使用阿帕替尼聯合一線化療治療和一線化療方案治療，研究數據顯示，1、2 年生存率，對照組分別為60%、50%，而研究組分別為90%、80%，研究組明顯更高（P＜0.05）；血管內皮生長因子水平、血管內皮生長因子受體2 水平方面，與治療前比較，兩組治療后水平均有所下降（P＜0.05），而與對照組比較，研究組治療后的血管內皮生長因子水平、血管內皮生長因子受體2 水平均更低（P＜0.05），且與對照組比較，研究組治療總有效率更高（P＜0.05），提示小細胞肺癌患者使用阿帕替尼聯合化療治療，不但能夠對患者的生存率給予有效提高，還能夠對腫瘤因子異常表達給予一定程度的抑制，具有相對比較顯著的臨床療效，因此，可以推測在晚期小細胞肺癌的治療中，阿帕替尼可用于維持治療。原因為，聯合阿帕替尼治療后，藥物對小細胞肺癌患者血清中的血管內皮生長因子、血管內皮生長因子受體2 的表達發揮抑制作用，對腫瘤細胞的增殖、遷移產生阻斷效果，最終使小細胞肺癌患者的生存周期得到有效延長，使患者的生存率得到有效提高。

綜上所述，肺癌具有較高的發病率、死亡率，是一種臨床比較多見的惡性腫瘤。肺癌患者中大部分的患者是非小細胞肺癌，而由于疾病發生初期階段，絕大部分患者早期癥狀非常少，導致患者確診時已處于晚期，很大程度上加大了晚期肺癌患者的治療難度。隨著醫學水平的不斷進步，晚期肺癌患者治療方案有所增多，放化療治療獲得一定良好的成效，但依然無法顯著提高晚期肺癌患者生存能力。伴隨臨床癌癥生物學的不斷深入研究，惡性腫瘤治療新靶點逐漸放在抗血管生成方面，抗血管生成藥物給晚期惡性腫瘤患者帶來新的希望。在晚期肺癌治療中，阿帕替尼聯合治療后可獲得相對比較優良的近期效果，患者中位生存期有明顯增加，是一種有效的治療手段。