細胞外基質及MXRA家族與乳腺癌關系的研究進展

王雨純，劉 蔚

（蘇州大學附屬第一醫院病理科，江蘇 蘇州 215006）

乳腺癌在臨床上較為常見。此病是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤。有研究指出，細胞外基質在促進乳腺癌病灶的生長轉移及耐藥性的產生等方面起著重要作用。越來越多的研究表明，細胞外基質與腫瘤有著密切的關系。有研究指出，基質重塑相關基因7（MXRA7）與乳腺癌的關系也值得深入探討。本文就細胞外基質、基質重塑相關基因家族與乳腺癌關系的相關研究作一綜述。

1 乳腺癌概述

乳腺癌是全球女性最好發、死亡率最高的惡性腫瘤，發展中國家乳腺癌的存活率約為發達國家的一半[1]。中國女性乳腺癌發病的影響因素包括家族史、肥胖、口服避孕藥、生活方式和壓力等，這與其他國家的相關影響因素相似[2]。乳腺癌的分子分型會影響后續治療方案的制定和選擇。影像學檢查中，乳腺X線檢查可作為相關診斷和篩查的首選技術[3]。現代乳腺癌的臨床治療是一種整合內分泌治療、靶向治療、新輔助化療、手術切除及全身化療的多模式方法[4]。乳腺癌的預后與腫瘤大小、分期分級、組織學類型、淋巴結轉移情況等密切相關[5-6]。

2 細胞外基質促進乳腺癌發生發展的機制

有研究指出，在腫瘤細胞轉移的過程中，細胞外基質的支架可以作為軌道支持腫瘤細胞快速又穩定地遷移。但也有研究指出，細胞外基質形成的致密網狀結構會影響腫瘤細胞的滲透[7]。為了沖破這層屏障向四周浸潤，腫瘤細胞會分泌幾種蛋白酶，其中鋅離子依賴性基質金屬蛋白酶起著關鍵作用[8]。目前已有許多研究證明，缺氧與腫瘤細胞耐藥性之間存在密切聯系[9-10]。在缺氧時，乳腺癌細胞可增強缺氧誘導因子的表達，使其自身耐受缺氧；抗癌劑是大分子，不易到達腫瘤，而缺氧細胞通常又遠離血液供應，故可導致耐藥性的產生[11-12]。細胞外基質的存在對于其他細胞（包括一些免疫細胞）參與乳腺癌發生發展的過程具有重要作用。有研究指出，細胞外基質有助于癌癥相關成纖維細胞的產生，而癌癥相關成纖維細胞也會促進細胞外基質的重塑[13-14]。

3 基質重塑相關基因家族的研究及其與乳腺癌關系的研究

2002 年，有學者發現了8 個與基質重塑相關的基因共表達的轉錄本，并將其命名為基質重塑相關基因（MXRA）。MXRA1 又被稱為ATP2B4[15]，在胸腺細胞的發育及調節細胞內鈣離子平衡中發揮著重要作用[16-17]。MXRA2 又被稱為α-Parvin，可調節乳腺癌的進展和轉移[18]，也是浸潤性小葉癌侵襲性亞群的生物標志物[19]。MXRA3 又被稱為KANK2，其與熱休克蛋白70 的相互作用可減輕膿毒癥引起的急性肺損傷[20]。MXRA4 即CD93，在腫瘤免疫調節、腫瘤中血管成熟和細胞外基質組織中有著關鍵作用[21]。MXRA5 的表達與神經膠質瘤的臨床病理特征和不良預后有關，是膠質瘤的潛在循環生物標志物[22]。MXRA6 又被稱為TNS1，是連接細胞外基質和肌動蛋白細胞骨架之間信號傳導的粘連性關鍵成分，其表達上調與乳腺癌的低生存率有關[23]。一項將MXRA8與人類乳腺癌聯系起來的研究首次發現MXRA8 蛋白在肺部轉移性腫瘤細胞中的含量很高，miR-200s 可通過下調MXRA8 的表達來抑制體內乳腺腫瘤細胞的生長和轉移[24]。MXRA7 是目前功能尚不明確、相關研究最少的MXRA 成員。現有研究表明，MXRA7 具有以下作用：（1）MXRA7 可通過增加BCL-2 蛋白的表達來抑制藥物誘導的細胞凋亡[25]。（2）MXRA7可通過調節骨髓間充質干細胞中成骨和脂肪生成之間的平衡來影響骨形成[26]。（3）MXRA7 在銀屑病發展中發揮負調節劑的作用[27]。（4）MXRA7 可能是預防或治療肝損傷的新靶點[28]。（5）MXRA7 可通過vimentin 協調成纖維細胞功能來促進傷口愈合[29]。MXRA1 ～8 同為一個家族，雖然各個成員之間并無同源性，但在功能上可能有所關聯。以往的研究已證明MXRA 家族中大部分成員與細胞外基質重塑相關。關于MXRA7 在乳腺癌中的作用機制還需要進一步研究，期待在未來MXRA7 能夠為乳腺腫瘤的診斷、治療及預后判斷提供可靠依據。

4 結語

細胞外基質、MXRA 家族與乳腺癌的關系密切，臨床醫生應對上述情況予以關注。