枸櫞酸咖啡因與機械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床效果

陳枰 林明星

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又名新生兒肺透明膜病，是指新生兒體內肺泡表面活性物缺失而引發的肺泡進行性萎縮，患兒可表現為聲音、皮膚發紺及呼吸困難等，重癥者伴吸氣三凹征，甚至是誘發呼吸衰竭，好發于新生兒出生4～12 h內[1]。NRDS發病率與其胎齡呈反相關，低體質量兒患病率更高。現階段，臨床針對NRDS治療方法多樣化，包含肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）替代療法、機械通氣及支持療法等[2]。PS經肺泡Ⅱ型水皮細胞分泌的脂蛋白，其可維持肺泡容積平穩，促進肺張力擴張，但氣管滴入PS可形成肺泡不均勻分布，最終導致肺損傷[3]。機械通氣時間過長可致諸多并發癥發生，患兒耐受度欠佳。因此選擇科學、有效的藥物極為重要[4]。伴隨對NRDS致病機制深入研究發現，枸櫞酸咖啡因由于能夠對腺苷受體形成拮抗作用，作用于機體中樞神經系統，保護肺功能，且具有降低（逆轉）高氧顯露而引發結構性、功能性肺損害的特點，逐漸被臨床關注[5]。本研究對2021年1月—2022年1月收治的60例患兒予以分析，進一步分析枸櫞酸咖啡因聯合機械通氣診療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年1月就診于福建省福州兒童醫院/福建醫科大學附屬福州兒童醫院的60例新生兒呼吸窘迫綜合征患兒進行研究，按隨機數字表法分組，每組各30例。對照組男18例，女12例，胎齡28～32周，平均（30.05±1.10）周；治療組男19例，女11例，胎齡30～32周，平均（30.95±0.60）周。兩組數據比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準實施。

納入標準：（1）滿足第5版《實用新生兒學》中關于NRDS的診斷標準，出生后12 h伴呼吸窘迫，需行機械通氣[6]。（2）患兒家屬知情，且自愿參與。（3）資料完整度高。（4）胎齡＜34周。

排除標準：（1）先天性心臟病、呼吸系統畸形。（2）遺傳性代謝病。（3）并發肺氣腫、肺出血等。（4）治療禁忌證。（5）中途退出，或伴嚴重并發癥。（6）家屬依從性較差。

1.2 方法

兩組均采取嬰兒培養箱保暖，防范感染，糾正微循環。對照組采取機械通氣診療，實施鼻間歇正壓通氣，選擇儀器后參數設定：吸氣峰值15～20 cmH2O，呼氣末正壓、呼吸頻率4～6 cmH2O、30～40次/min，吸氣時間0.4 s，氧濃度25%～50%。同時結合患兒狀況予豬肺磷脂注射液，劑量100 mg/kg，藥物實施加熱處理（37℃），對呼吸道實施清理、氣管插管后經氣管導管將藥物迅速注入。治療組在對照組基礎上采取枸櫞酸咖啡因（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401，規格：1 mL：20 mg），劑量20 mg/kg，以輸液泵緩緩輸注，間隔24 h予5 mg/kg維持量，通過輸注泵慢慢輸注10 min，7 d為1個療程。

通氣過程中強化呼吸管道管理，確保管路通暢，鼻塞無漏氣報警。

1.3 觀察指標

（1）治療有效率。體征、癥狀改善大幅度改善，呼吸頻率達正常水平，面色紅潤，肢體溫暖評測為顯效；體征、癥狀改善有所好轉，呼吸淺促，口周發紺，四肢涼，反應一般為有效；未滿足上述指征為無效。總有效率＝（顯效+有效）例數/總例數×100%。

（2）血氣指標。診療前后，取兩組空腹靜脈血3 mL，通過血氣分析儀測定血氧分壓（partial pressure of blood oxygen，PaO2），二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。

（3）臨床指標。記錄兩組吸氧、機械通氣、住院時間，呼吸暫停次數。

（4）呼吸功能。于診療前后測定以肺功能測定兩組呼吸功能，包含呼吸頻率（respiratory rate，RR）、吸氣時間（inhale time，Ti）、潮氣量（tidal volume，VT）及吸氣/呼氣時間比例（inspiratory/expiratory time ratio，Ti/Te）。

（5）炎性因子。取晨間空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液待檢，以酶聯免疫吸附法測定，測定指標為C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）。

（6）并發癥。統計兩組并發癥狀況，主要有肺發育不良、電解質紊亂及感染等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件處理本研究數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療有效率比較

治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組診療前后血氣指標比較

診療前，兩組PaCO2、PaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；診療后，治療組PaCO2低于對照組，PaO2高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組診療前后血氣指標比較（mmHg，）

表2 治療組與對照組診療前后血氣指標比較（mmHg，）

PaO2診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）54.51±5.6339.78±7.1845.70±6.3667.33±13.08對照組（n＝30）54.60±5.6045.16±7.0846.15±6.5161.28±10.05 t值0.0622.9220.2712.009 P值0.9510.0050.7880.049組別PaCO2

2.3 兩組臨床指標比較

治療組吸氧、機械通氣、住院時間短于對照組，呼吸暫停次數低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組臨床指標比較（）

表3 治療組與對照組臨床指標比較（）

組別吸氧時間（d）機械通氣時間（d）住院時間（d）呼吸暫停次數（次）治療組（n＝30）6.33±1.334.14±1.1021.23±5.623.45±1.11對照組（n＝30）9.71±1.336.42±2.1228.52±7.807.22±1.55 t值9.8435.2294.15310.831 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 兩組診療前后呼吸功能比較

診療前，兩組呼吸功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；診療后，治療組RR、Ti、Ti/Te優于對照組，VT高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組診療前后呼吸功能比較（）

表4 治療組與對照組診療前后呼吸功能比較（）

組別RR（次/min）Ti（s/次）Ti/TeVT（mL/kg）診療前診療后診療前診療后診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）31.88±6.8022.55±4.351.52±0.420.56±0.130.92±0.050.35±0.037.55±1.539.58±1.77對照組（n＝30）32.58±6.3627.50±5.481.72±0.621.09±0.250.89±0.080.73±0.047.45±1.308.62±1.44 t值0.4123.8751.46310.3021.74241.6270.2732.304 P值0.682＜0.0010.149＜0.0010.087＜0.0010.7860.025

2.5 兩組診療前后炎性因子比較

診療前，兩組炎性因子比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；診療后，治療組CRP、TNF-α低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組診療前后炎性因子比較（）

表5 治療組與對照組診療前后炎性因子比較（）

組別CRP（mg/L）TNF-α（pg/mL）診療前診療后診療前診療后治療組（n＝30）5.13±2.432.36±1.0332.44±5.6621.33±3.12對照組（n＝30）5.16±2.473.55±1.3732.45±5.6327.85±4.11 t值0.0483.8030.0076.953 P值0.962＜0.0010.995＜0.001

2.6 兩組并發癥比較

治療組肺發育不良、電解質紊亂及感染等并發癥總發生率低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 治療組與對照組并發癥比較[例（%）]

3 討論

NRDS發病率多與胎齡有關，胎齡越小，其發病率越高，出生體質量越低，死亡率越高[7]。因PS缺乏，患兒娩出后生理發生諸多病理變化，使肺泡塌陷，進一步發展為嚴重低氧血癥，如若未能及時治療，可累及生命安全，重癥者引發死亡，因此，早期、科學治療在NRDS患兒預后改善中意義重大[8-9]。

機械通氣為NRDS常見診療手段，其能夠維持氣道通暢及功能殘氣量。相關研究表示，盡早采取經鼻持續氣道正壓通氣能夠在很大程度上減少早產兒氣管插管率，降低PS使用及有創通氣用時，但極易引發鼻甲、鼻中隔受損，同時有可能會因壓力過大使患兒病情加重而再次實施氣管插管[10-11]。本研究結果顯示，治療組總有效率、血氣指標與呼吸功能改善效果優于對照組，炎性因子、吸氧、機械通氣、住院時間、呼吸暫停次數優于對照組。說明枸櫞酸咖啡因結合機械通氣診療可改善臨床療效，縮短機械通氣、住院時間，促進呼吸力學改變，與既往研究結果一致[12]。枸櫞酸咖啡為甲基黃嘌呤類藥物，與茶堿類藥物存在近似的作用，但其安全性更為顯著，半衰期更長。作用機制如下：能夠糾正膈肌收縮力、氣道功能。有研究顯示，給藥物30 min后能夠加強膈肌電活動，提高支氣管功能[13]。對呼吸中樞形成良性刺激：加強呼吸神經元，阻滯腦干呼吸中樞吸氣神經細胞腺苷受體，改善因缺氧而引發的呼吸抑制，提高每分通氣量；抗炎：對因高氧暴露所引發的功能性、結構性肺損害實施逆轉，從一定程度上提高拔管成功率，減少撤機失敗率，減少通氣用時，規避并發癥發生率；保護腦白質：一項動物試驗表明，枸櫞酸咖啡因可對腺苷受體發揮激活作用，防止腦白質受損，同時借助拮抗腺苷受體發揮對腦白質的保護作用[14]。枸櫞酸咖啡因并發癥發生主要是針對心臟、中樞神經系統及胃腸道等方面，基于心臟方面為心動過速，中樞神經系統方面以煩躁、驚厥為主；胃腸道方面以壞死性小腸結腸炎為主[15]。本研究結果表示，治療組并發癥總發生率較對照組低。說明枸櫞酸咖啡因結合機械通氣診療能夠規避相關并發癥，考慮是此治療方案能夠強化骨骼肌張力，降低膈肌疲勞度，促進NRDS盡早拔管，撤機，降低氣管插管等，從而減輕或降低因機械通氣、氧氣對早產兒不成熟形成的氣壓傷害、生物傷害。周國華等[11]對2020年1月—2021年1月收治患兒予以分析，隨機分組后結果發現，聯合組（枸櫞酸咖啡因結合機械通氣）總有效率為97.03%，高于單一組（機械通氣）的75.16%，與本研究中治療組總有效率為96.67%，高于對照組73.33%的結果一致，證實本研究真實、可行。

綜上所述，新生兒呼吸窘迫綜合征采取枸櫞酸咖啡因結合機械通氣診療效果顯著，可減少機械通氣用時，改善呼吸功能及血氣指標，促進病情恢復，值得借鑒。但本研究仍存在不足，如樣本收集量少、觀察時間短等，未來還需進一步開展多中心、大樣本研究，以為臨床提供系統、全面的數據參考。