高血壓流行病學和臨床特征的性別差異研究進展

陳梅香

高血壓是全球死亡率和影響人類健康的一個主要危險因素，并與動脈粥樣硬化、急性心肌梗死和心肌病等心血管疾病廣泛相關[1-2]。高血壓是一個復雜的疾病，涉及多個器官系統，是心臟病的主要可改變的危險因素。高血壓通常被稱為“沉默殺手”，許多高血壓患者直到病情惡化后才知道自己患有這種疾病。控制不佳的高血壓常會導致許多并發癥，包括但不限于心臟病發作、中風、動脈瘤、心力衰竭、腎功能衰竭和癡呆。目前全世界范圍內的血壓控制率并不理想，高血壓仍然是全球心血管疾病中的一個研究熱點。同時，高血壓間接加重心力衰竭和腎功能障礙，在世界范圍內存在性別差異[2]。根據國家健康和營養調查顯示，青年人對高血壓的認識和治療有較大改善，青年人的血壓控制率較低，尤其是年輕男性[3]。女性和男性高血壓治療的具體指南尚未制定出來。導致高血壓的主要機制在男性和女性中起著不同的作用，包括腎素血管緊張素系統（renin angiotensin system，RAS）、交感神經活動（sympathetic nervous activity，SNA）、性激素、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）和免疫系統[4-6]。本篇綜述將重點討論高血壓的臨床特征和決定因素的性別差異以及高血壓的潛在機制。

1 高血壓流行病學、臨床特征的性別差異

既往研究表明，高血壓患病率和藥物治療隨著年齡的增長而增加，而血壓水平低于140/90 mmHg的老年婦女血壓控制率明顯較低[2]。在60歲以下、60～79歲和80歲及以上年齡組，男性控制率分別為38%、36%和38%，女性控制率分別為38%、28%和23%[5]。根據美國預防、檢測聯合委員會第七次報告高血壓的評估與治療，在美國20歲以上的男性中34.5%的人患有高血壓，女性中33.4%的人患有高血壓。數據來自NHANES顯示，男性高血壓前期患病率高于女性（45%vs. 27%）[3，6]。最近發表的一份針對250 741例的報告來自13個國家（120 605例男性和130 136例女性），研究表明高血壓前期的合并患病率為男性40%，36.1%的男性高血壓患者和62.1%的女性高血壓患者正在服用處方藥來降低血壓[7-8]。青春期女性在月經所有周期夜間收縮壓均明顯低于男性[8]。男性的日收縮壓明顯高于濾泡期女性[8]。一般而言，年輕女性的收縮壓平均值和夜間高血壓頻率較同齡男性低，這種現象并未在老年人中存在。女性高血壓患者無夜間尿頻與左心室質量指數高于男性相關[8]。

2 高血壓治療與預后的性別差異

歐洲心臟病學會/歐洲心臟病學會高血壓推薦噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑作為一線抗高血壓治療，女性高血壓患者更傾向于服用利尿劑，而男性高血壓患者則傾向于服用β-阻滯劑、ACEI和鈣通道阻滯劑[9]。副作用的性別差異可能是這些抗高血壓藥物選擇的一個可能解釋。與男性相比，使用ACEI治療的女性更容易咳嗽，更容易發生與二氫吡啶鈣通道阻滯劑相關的血管舒張[8]。在一項前瞻性研究中，通過調查氨氯地平單藥治療的效果，女性舒張期血壓水平的降低和高血壓控制率均高于男性。此外，血管緊張素受體阻滯劑加氫氯噻嗪組合導致女性血壓水平遠低于男性[9]。女性接受治療的人數是多于男性的，但是從目前高血壓的控制率以及血壓達標率來看，女性目前仍然低于男性，對高血壓的藥物反應上也存在性別差異，在氯沙坦干預降低終點高血壓（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）研究表明，女性因用藥后心絞痛需住院治療氯沙坦組比阿替洛爾組多，而在男性中則不存在明顯差異[9]。與以阿替洛爾為基礎的治療相比，以氯沙坦為基礎的治療減少了女性總體心血管事件和中風的發生率，降低了總死亡率，并減少了高血壓婦女的新發糖尿病。此外研究中的女性有更多的不良事件，但嚴重的降壓藥相關不良事件比男性少，這表明降壓藥有性別特異性的不良反應[10]。

3 高血壓在決定因素上的區別

3.1 腎素血管緊張素系統在高血壓性別差異中的作用

RAS是已知的導致高血壓發展和控制的性別差異的最重要機制之一[11-13]。血管緊張素原在肝臟中合成，腎素將血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ。血管緊張素轉換酶進一步將血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可以與體內的2個受體中的1個結合：AT1受體或AT2受體。當與血管緊張素Ⅱ型1受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptors，AT1R）結合時，血管緊張素Ⅱ會收縮血管，增加鈉的重吸收，導致血壓升高。相反，與AT2受體結合的血管緊張素Ⅱ會觸發血管舒張和利鈉。血管緊張素（1-7）是RAS的一種血管舒張肽，它與Mas受體結合，增加NO的產生，觸發血管舒張，并誘導利鈉。雄性自發性高血壓大鼠（SHR）在血管和腎臟中的AT1R mRNA和蛋白表達更高，而雌性大鼠的血管緊張素Ⅱ型2受體（angiotensin Ⅱtype 2 receptors，AT2R）表達更高。雌性SHR的腎Ang（1-7）水平也高于男性，盡管腎Ang Ⅱ水平在性別之間差異不大。雄性SHR中AT1R的表達更高，而雌性中AT2R的表達更高，這意味著在雄性的主動脈和腸系膜微血管中對Ang Ⅱ的收縮增強。高血壓雄性SHR對慢性和急性Ang Ⅱ誘導的血壓升高也更敏感，而在雄性SHR中，慢性輸注血管緊張素Ⅱ后的血壓升高更大，部分是由血管緊張素Ⅱ誘導的氧化應激增加介導的。相比之下，在ARB治療期間，雌性SHR中血管緊張素（1-7）的產生減弱了血管緊張素Ⅱ誘導的血壓增加和雌性SHR中Ang（1-7）的增加還有助于雌性中ARB降低血壓的作用。高血壓雌性大鼠Ang Ⅱ-AT1-ACE軸的激活和非經典ACE2-Ang-（1-7）-mas軸的激活水平高于雄性，Ang Ⅱ輸注有助于雄性小鼠升高血壓水平。值得注意的是，這些性別差異在AT2受體敲除小鼠中被消除，這表明AT2在年輕雌性小鼠中具有心血管保護作用。在一項腎移植研究，已確定RAS在調節小鼠高血壓性別差異中的作用，其中同性腎移植C57Bl/6小鼠對高血壓有更大的升壓反應。Ang Ⅱ輸注雄性小鼠比雌性小鼠更有效[12]。從男性到女性的腎移植增加了對Ang Ⅱ的加壓反應，而女性的腎移植到男性的腎移植則減弱了對Ang Ⅱ的加壓反應。女性腎移植到男性時Ang Ⅱ的壓力反應低于男性對男性或男性對女性。同時，AT1受體水平在雌性向雄性移植中升高，而在雄性向雌性移植中降低[12]。提示性染色體和性激素在血管內皮素介導的加壓反應中有調節作用。ACE2是一種將Ang Ⅱ轉化為Ang-（1-7）的單羧基肽酶Apelin，是第二種底物ACE2作為心血管保護肽[18]。這2個ACE2和Apelin位于人的X染色體上，通過調節炎癥、纖維化和心血管重塑發揮保護作用，在控制血壓中起著至關重要的作用[13]。ACE2基因變異可能是高血壓婦女循環Ang-（1-7）水平的決定因素。ACE2 rs2074192和rs2106809的罕見等位基因與女性高血壓患者循環中Ang-（1-7）水平降低有關；ACE2單倍型CAGC與循環Ang-（1-7）水平升高相關，而TAGT與女性高血壓患者循環Ang-（1-7）水平降低相關[14]。ACE2/Apelin信號單核苷酸多態性的分析可能為認識高血壓的性別差異提供一種新的方法。針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物被廣泛應用于高血壓治療，這在很大程度上是由于LARAGH的努力和進展。LARAGH博士發現腎素在高血壓血壓升高和相關內器官損傷中的核心作用。這項工作為開發2種抗高血壓藥物提供了基礎和理論基礎，這些藥物仍然是治療高血壓、ACEI和ARB的一線防御。盡管高血壓男性和女性都常規使用ACEI和ARB治療，但最近有大量文獻描述了RAS激活和抑制反應的性別和性別差異，一般來說，男性對經典RAS的激活（Ang Ⅱ、AT1R、ACE）有更大的表達水平和生理反應，而女性對非經典RAS的激活[Ang（1-7）、AT2R、Mas受體、ACE2]有更大的表達水平和生理反應。

3.2 雌激素和雄激素在高血壓進展中的性別差異

性激素在血壓調節中起著重要的作用。內源性和外源性雌激素均證明可降低絕經后高血壓婦女的血壓水平[15]。卵巢切除手術可使雌性大鼠收縮壓（systolic blood pressure，SBP）水平升高，而17β-雌二醇雌激素替代治療可通過促進血管擴張和增強血管而使SBP水平降低；此外，雌激素通過增加內皮NO合酶/NO信號的激活引起血管舒張和降低血壓水平[16]。17β-雌二醇可通過抑制Ang Ⅱ和ET-1等強效血管收縮劑的合成，間接降低大鼠的血壓水平。與雄性大鼠相比，雄激素補充劑有助于雌性正常血壓大鼠的血壓水平升高。此外，最近的觀察也支持睪酮和高血壓之間的聯系，閹割可以減少高血壓的發展，長期使用睪酮治療導致去勢雄性大鼠、正常雌性大鼠和去卵巢雌性高血壓大鼠的血壓水平出現不可逆的升高[16]。

3.3 免疫調節細胞因子和腎臟在高血壓性別差異中的作用

已知腎臟在血壓的控制中起著核心作用，特別是血管緊張素Ⅱ誘導的血壓升高，使用腎臟交叉移植策略來分離全身和腎臟AT1AR的作用。腎臟AT1AR主要負責介導雄性小鼠Ang Ⅱ的高血壓作用。腎臟也是調節血壓對血管緊張素Ⅱ反應的性別差異的中心。通過對C57BL/6小鼠的性別腎移植研究，發現雌性腎臟中血管緊張素Ⅱ誘導的雄性小鼠血壓增加減弱，而雄性腎臟沒有，而接受雄性腎臟的雌性腎臟表現出更強勁的血壓增加。接受雄性腎臟治療的雌性小鼠對血管緊張素Ⅱ的血壓反應增強與促炎細胞因子的增加相關。基于越來越多的文獻將免疫細胞激活與血管緊張素Ⅱ高血壓的發展聯系起來，很容易推測炎癥和免疫系統的性別差異可能是Ang Ⅱ高血壓性別差異的基礎。高血壓是一種機體低度炎癥狀態。免疫抑制劑霉酚酸酯可降低男性和女性的血壓水平，女性作用更大[18]。女性的免疫系統反應更強，因為她們的XX染色體不完全失活，而XX染色體承載著許多與免疫功能調節相關的基因[17]。高血壓患者的T細胞存在性別差異，腎臟中T細胞的活化導致男性高血壓的發展。Ang Ⅱ輸注后雄性小鼠的血壓高于雌性小鼠，而T細胞缺陷小鼠的性別差異消失。雄性T細胞過繼轉移到T細胞缺陷小鼠中會加重雄性而非雌性受體小鼠的高血壓，這表明宿主性別在高血壓免疫調節易感性中的調節作用。健康女性的循環分化群集（CD4）陽性（CD4+）T細胞水平高于男性。與此同時，與男性相比，從女性體內分離出的CD4+T細胞產生更多的干擾素-γ，而白細胞介素-17水平較低[18]。女性SHR中循環CD3+較多，CD4+和促炎CD3+/CD4+/RORΓ+Th17細胞，而男性有更多的免疫抑制CD3+/CD4+/Foxp3+T調節細胞，需要更多的臨床研究來全面定義健康和高血壓男性和女性的T細胞表型和功能，并以性別依賴的方式提高高血壓的控制率。

3.4 ET-1在高血壓性別差異中的作用

ET-1介導的血管收縮通過增強NO的血管擴張而增加ET1A和（或）降低ET1B活性與高血壓的病因有關。ET1A受體在雄性高血壓大鼠中高于雌性[19]。ET1A選擇性拮抗劑和雙重ET1A/B拮抗劑均可降低血壓水平，而選擇性ET1B拮抗劑可升高雄性高血壓大鼠的血壓。此外，中年和老年男性比同齡女性承受更大的ET1A受體介導的血管收縮張力。由于ET1A受體是血管系統中主要的受體亞型，這種血管收縮劑張力的性別差異可能是導致中老年人高血壓患病率性別差異的機制之一；雌激素抑制ET-1表達，而睪酮促進ET-1釋放，提示高血壓中ET-1與性激素的相互作用[19-20]。

4 幾種性別差異的高血壓類型

4.1 妊娠相關高血壓

治療孕婦高血壓的主要目的是預防妊娠、分娩和產后并發癥[14]。因此，孕期降壓藥的使用及安全性備受關注。然而，對于開始抗高血壓治療的最佳血壓閾值和大多數妊娠相關性高血壓管理指南的目標并沒有明確的結論。基于抗高血壓藥物的不良結果，尤其是那些具有侵略性的藥物，對于輕到中度妊娠相關性高血壓的抗高血壓益處存在爭議。此外，無明顯證據表明抗高血壓治療可改善輕中度妊娠相關高血壓患者的母體或胎兒結局[16]。雖然控制不嚴格與母體嚴重高血壓的發生頻率顯著增高相關，但與嚴格控制相比，妊娠期控制不嚴格的母體高血壓在不良圍產期結局的風險上無顯著差異。目前，甲基多巴和拉貝洛爾被認為是孕前和孕期的一線治療藥物[14，18]。舌下硝苯地平常用于妊娠相關高血壓，可降低嚴重高血壓的發生率，而不增加不良圍產期結局。身體質量指數正常的婦女在患有輕中度妊娠相關性高血壓的患者中選擇停止使用或減少抗高血壓藥物的劑量。

4.2 白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）和隱匿性高血壓（masked hypertension，MH）

WCH和MH的檢測依賴于24 h動態血壓監測。WCH的特點是診室血壓高，但家庭監測或動態血壓監測血壓正常。隱匿性高血壓在女性中更為常見。它通常被認為是對臨床測量情況的壓力相關的報警反應。隱匿性高血壓的特征是診室內血壓正常，但家庭監測或動態血壓監測的血壓較高。隱匿性高血壓的特征與相對年輕、男性、壓力或白天體力活動增加有關。據報道，男性與隱匿性高血壓患病率增加有關[18]。隱匿性高血壓已在治療過的高血壓患者和兒童中報告過，表明青年持續高血壓的前兆[17]。MH的性別差異，生長方式和性激素等因素對其有顯著影響。

綜上所述，高血壓常被稱為“致命殺手”，是冠狀動脈疾病和中風的主要危險因素，對男性和女性的心血管和腎臟發病率和死亡率都有顯著影響。在高血壓的患病率、認識、治療、預后以及高血壓的潛在機制等方面存在性別差異。然而，目前的高血壓指南很少關注性別差異高血壓管理。了解男女高血壓的潛在機制和深入了解高血壓的性別差異，可以提供最佳的治療藥物。以ACE2/Apelin、雌激素和ET-1信號通路為靶點，可能是針對兩性尤其是女性高血壓的新型治療方法。