靶向藥物在HER2陽性乳腺癌患者化療中的應用價值研究

鄧輝 潘新平 駱晨 劉金龍 楊滿意

乳腺癌是我國臨床較為常見的一種惡性疾病。流行病學研究報告顯示，其在我國女性中的發病率可達7.7%，多在中年女性中多見，且近年來，臨床發現該病的發病率逐年升高[1]。其有多種分型，如根據腫瘤侵犯范圍可分為原位癌、浸潤癌；了解患者腫瘤疾病類型，有助于醫生了解患者的病情嚴重程度，從而采取有效且針對性的治療方案，進而抑制腫瘤生長[1-2]。乳腺癌不僅會累及患者雙側乳房，當其病情進展時，其腫瘤細胞會隨著血液、淋巴等轉移至患者身體的其他部位。有研究發現，表皮生長因子受體2（epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌較其他類型的乳腺癌有較高的復發率、轉移率與較低的生存率，HER2是一種在乳腺細胞表面的可控制細胞生長的酶受體，其表達程度與癌細胞增殖、轉移有著重要關聯[3]。所以，臨床急需針對HER2陽性乳腺癌患者采取針對性干預措施。臨床對乳腺癌的治療方案主要為化療，其能夠有效抑制癌細胞的轉移，但是其治療方案效果與腫瘤的大小、數量有關，靶向治療主要是給予患者服用靶向藥物來針對性殺死腫瘤細胞，進而預防腫瘤細胞復發、轉移，提高腫瘤患者的生存率。常見靶向藥物有曲妥珠單抗、拉帕替尼等[4]。因此，為深入了解靶向藥物在HER2陽性乳腺癌患者中的應用價值，本研究選取定西市人民醫院2022年4—10月收治的50例HER2陽性乳腺癌患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將定西市人民醫院2022年4—10月收治的50例HER2陽性乳腺癌患者按隨機數字表法分為兩組，均為女性，各25例。試驗組年齡53～60歲，平均（56.50±3.48）歲；體質量55～65 kg，平均（60.00±5.13）kg；病程2～8年，平均（5.02±.23）年；腫瘤分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期各有9、10、6例；分化程度高、中、低各有7、8和10例；對照組年齡50～63歲，平均（56.50±3.55）歲；體質量50～70 kg，平均（60.00±5.28）kg；病程1～9年，平均（5.00±0.15）年；腫瘤分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期各有10、12與3例；分化程度高、中、低各有5、6和14例。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經過醫院倫理委員會同意。

納入標準：（1）經臨床檢查診斷屬于HER2陽性乳腺癌患者范疇。（2）自愿參與研究。（3）均已成年。（4）依從性好。

排除標準：（1）腫瘤易出現遠端轉移。（2）妊娠期女性患者。（3）肝腎功能異常者。（4）難以積極遵從實驗安排。

1.2 方法

對照組：給予患者進行CEF新輔助化療辦法。具體如下：治療的第1天，向患者靜脈滴注600 mg/m2注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20023036，規格：0.8 g）、60 mg/m2阿霉素（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33021980，規格：10 mg）以及500 mg/m25-氟尿嘧啶（南通精華有限公司，國藥準字H32022246，規格：0.25 g）治療。

試驗組：在對照組CEF新輔助化療基礎上加用靶向藥物治療。其具體如下：第1天，向患者靜脈滴注曲妥珠單抗（上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20217019，規格：60 mg/瓶）治療，其首次滴注的劑量為4 mg/kg，而后每周進行1次靜脈滴注，其劑量減少至2 mg/kg。

兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標

（1）比較治療效果。在患者治療后根據實體瘤療效評價標準展開評價，其主要有完全緩解-病情進展4項評價指標。完全緩解：經治療，患者的目標病灶全部消失；部分緩解：病灶有所改善，其直徑縮小值超過30%；病情穩定：患者直徑縮小范圍處于完全緩解與病情穩定之間；病情進展：經治療，患者病情尚未好轉，甚至有所增加，且增加范圍為≥20%。治療總有效率＝（完全緩解+部分緩解+病情穩定）例數/總例數×100%[4]。

（2）比較不良反應情況。如血小板降低、胃腸道反應、骨髓抑制以及紅細胞減少。不良反應總發生率＝出現不良反應患者例數/總例數×100%。

（3）比較外周血角蛋白信使RNA（peripheral blood keratin messenger RNA，CK19mRNA）水平。分別于治療前后對患者的CK19mRNA水平進行檢測，其檢測辦法為實時定量逆轉-聚合酶鏈反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件分析及處理數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

試驗組完全緩解、部分緩解以及病情穩定共有24例，試驗組治療總有效率高于對照組（96.00%vs. 72.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 試驗組與對照組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較

試驗組不良反應總發生率高于對照組（16.00%vs.8.00%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 試驗組與對照組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后CK19mRNA水平比較

治療前，兩組患者的CK19mRNA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與對照組相比，試驗組CK19mRNA水平較低（P＜0.05）。見表3。

表3 試驗組與對照組患者治療前后CK19mRNA水平比較（mL， ）

表3 試驗組與對照組患者治療前后CK19mRNA水平比較（mL， ）

注：*與治療前比較，t＝0.377，P＝0.708；#與治療前比較，t＝8.200，P＜0.001。

組別治療前治療后對照組（n＝25）18.56±3.2518.22±3.12*試驗組（n＝25）18.60±3.2812.30±2.00#t值0.0497.987 P值0.966＜0.001

3 討論

乳腺癌是乳腺外科較為常見的一種惡性腫瘤疾病，隨著不良生活習慣的養成，該病的發病率有逐年增加之勢，在所有癌癥發病率中占據首位；同時，該病具有較高的復發率[5]。該病的發病原因尚不明確，但臨床上普遍認為，其與遺傳、生活環境、激素、基因突變以及生活方式等相關，該病多發生在45周歲以上、攜帶遺傳性突變基因或有乳腺癌家族史的女性中。該病常會累及患者的雙側乳房，患有該病的患者最常見的癥狀如下：乳房出現腫塊，有明顯的疼痛感，出現乳頭溢液和回縮情況，同時伴有皮膚改變（皮膚出現局部凹陷、潰瘍）等，若是不及時進行干預，患者的病情將會進一步加重，進而其癌細胞會發生轉移，可累及患者的全身各個部位，進而誘發不良結局[6]。臨床認為，HER2陽性的乳腺癌患者的病死率極高，這主要是因為HER2可通過細胞信號傳導，刺激腫瘤細胞發生轉移、增殖，進而其惡性程度更嚴重[7]。臨床上關于HER2陽性乳腺癌患者的治療方案有CEF新輔助化療，其不僅能夠提升其保乳率，還能夠有效改善患者腫瘤分期，改善癥狀，有效促進其腫瘤患者病情得到抑制，但是部分患者在治療后易出現認知障礙等并發癥，影響化療效果[8]。靶向治療是一項全新的治療方式，如帕尼珠單抗、曲妥珠單抗以及拉帕替尼等，能夠發揮良好的抗腫瘤作用，且副作用較小，可有效改善患者預后[9-10]。

本研究顯示，相較于對照組，試驗組治療總有效率較高；CK19mRNA水平較低（P＜0.05）。在李明等[10]實驗中其將60例EHR2陽性乳腺癌患者分別給予CEF新輔助化療、CEF新輔助化療聯合靶向藥物治療，結果顯示，靶向藥物治療后，患者的CK19mRNA水平降低，治療總有效率升高；本研究結果與李明等[10]結果一致。其說明在EFR2陽性乳腺癌患者CEF新輔助化療中應用靶向藥物治療，可改善CK19mRNA水平，提升治療效果。同時，本研究還發現應用靶向藥物治療后，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對上述所有結果進行分析，腫瘤細胞在其生長過程中需要大量的血供以及營養物質供應，HER2屬于一種內皮生長因子，能夠激活下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶b（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路，進而會造成患者體內腫瘤細胞發生增殖，能夠為血管生長提供營養物質，進而可造成血管生長，使腫瘤分型加重[11]。CEF新輔助化療辦法能夠殺滅患者的腫瘤轉移病灶，將其體積縮小，使腫瘤分期下降，提升保乳率，在臨床中應用較優。但是，目前有研究報告顯示，CEF新輔助化療辦法后，部分患者會出現認知障礙等，進而會影響化療的效果[12]。靶向藥物治療中，大分子單抗可與HER2分子在胞外段結合，小分子可通過血腦屏障阻斷HER2分子胞內段信號通路，進而可發揮良好的抗腫瘤作用[13]。靶向藥物（如曲妥珠單抗）的使用不僅會提升治療效果，還能夠降低不良反應。這主要是因為曲妥珠單抗可與美登新類衍生物偶聯，進而能夠增強抗腫瘤的活性，可減少腫瘤細胞的血供與營養物質的供應，進而使其無法獲得充分的營養物質，從而能夠抑制患者體內腫瘤細胞血管的生長；同時，其還能夠提升腫瘤血管的通透性，保證其血管穩定性提升，進而可促進腫瘤細胞生長過程受阻，使腫瘤血管保證正常化，從而可使靶向藥物作用發揮[14]。此外，本研究中應用曲妥珠單抗后，能夠使腫瘤細胞周圍組織的濃度提升，同時，也可抑制患者體內腫瘤細胞生長，促進其病情穩定，有效抑制腫瘤進展。CK19是一種上皮細胞上特異性分布的蛋白質，可反映腫瘤微血管的轉移情況，曲妥珠單抗應用后，患者體內的CK19mRNA的水平降低，腫瘤血管生長會受到抑制，進而腫瘤細胞發生凋亡，所以，在HER2陽性乳腺癌患者中使用靶向藥物治療效果較優[15]。本研究中的不良反應發生率相近可考慮與本研究納入的患者例數較少有關，若是在后續仍需探究靶向治療對不良反應的影響，可考慮增加HER2陽性乳腺癌患者例數。

綜上所述，在HER2陽性乳腺癌患者中應用靶向藥物治療可提升其治療總有效率，改善CK19mRNA水平，安全有效。