替吉奧單藥化療聯合華蟾素對胃癌晚期患者的臨床療效

叢龍飛，劉藝婧，張陸燁

（如東縣人民醫院腫瘤內科，江蘇 南通 226400）

胃癌屬于臨床中常見的消化系統惡性腫瘤，發病率與病死率均較高，早期無特異性癥狀，患者容易忽視，多數患者就診時已經進入晚期，失去了手術治療的機會，大多需要通過全身放化療延長生存時間。化療是治療晚期胃癌的重要手段，而考慮患者病情嚴重，且以老年人居多，在治療時需要平衡好療效、毒副反應等，以改善患者預后。替吉奧為新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，屬于治療胃癌安全、有效的藥物，其價值已經臨床用藥充分驗證。胃癌屬中醫“胃脘痛”“反胃”“噎膈”“伏梁”“積聚”等范疇，以正氣內虛為基礎，血瘀氣滯、痰阻毒聚為其形成的必要條件，治療時以健脾益氣、化瘀解毒為基礎原則。華蟾素為中藥制劑，可解毒、消腫、止痛，經臨床試驗證實，其具有較高的抗腫瘤活性，能夠調節機體的免疫功能，近年來在多種腫瘤的輔助治療中也有了一定應用[1-2]。為進一步提高對晚期胃癌的治療效果，本研究探討了替吉奧單藥化療聯合口服華蟾素膠囊治療胃癌晚期患者的臨床療效及對患者腫瘤標志物水平、免疫功能及不良反應發生情況的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取如東縣人民醫院2019 年8 月至2022年6 月收治的70 例晚期胃癌患者，根據隨機數字表法分為對照組（35 例）和觀察組（35 例）。對照組患者中男性20 例，女性15 例；年齡75~87 歲，平均（81.22±3.57）歲；腫瘤位置：胃體5 例，胃底賁門18 例，胃竇12 例；TNM 分期[3]Ⅲ期21 例，Ⅳ期14 例。觀察組患者中男性21 例，女性14 例；年齡75~88 歲，平均（81.51±3.62）歲；腫瘤位置：胃體5 例，胃底賁門17 例，胃竇13 例；TNM 分期Ⅲ期22 例，Ⅳ期13 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《胃癌診療規范（2018 年版）》[4]中關于晚期胃癌的相關診斷標準者；預期生存時間大于6 個月者；年齡75 歲及以上者；經病理學檢查確診者。排除標準：存在其他器質性病變者；合并感染患者；因其他疾病導致免疫系統損傷者；華蟾素禁忌證者；既往精神病史者。本研究經如東縣人民醫院醫學倫理委員會批準，且患者及家屬均已簽署關于本研究內容的知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者進行單藥化療，藥物選擇替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg 和奧替拉西鉀19.6 mg），首次劑量結合患者體表面積進行計算，若體表面積小于1.25 m2，40 mg/次，2 次/d；若在1.25~1.5 m2之間，50 mg/次，2 次/d；若大于1.5 m2，60 mg/次，2 次/d，于早餐與晚餐后口服。連續用藥2 周后停藥1 周，以3 周為1 個療程。連續用藥4 個療程。

觀察組患者則在對照組的基礎上聯用華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司，國藥準字Z20050846，規格：0.25 g/粒）治療，飯后口服，0.5 g/次，3 次/d，連續用藥12 周。

1.3 觀察指標①臨床療效。完全緩解：病灶消失且維持4 周以上；部分緩解：病灶直徑總和減少至少30%；穩定：病灶直徑總和縮小不足30%，增大不足20%；進展：病灶直徑總和增加20%以上，或出現新的瘤體[5]。總有效率= 完全緩解率+ 部分緩解率。②腫瘤標志物。于患者治療前后清晨空腹時，采集靜脈血4 mL 左右，以3 000 r/min 轉速離心10 min，離心后取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、基質金屬蛋白酶14（MMP14）水平，以電化學發光法檢測癌胚抗原（CEA）水平。③免疫功能。采血及離心方法同②，采用流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫療電子醫療股份有限公司，型號：BriCyte E6）檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）百分比。④不良反應發生情況。統計兩組患者治療期間胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性、肝功能損害等發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0 統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W 法檢驗符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標志物水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA199：糖類抗原199；CA724：糖類抗原724；CEA：癌胚抗原；MMP14：基質金屬蛋白酶14。

?

2.3 兩組患者免疫功能比較與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比均上升，且觀察組高于對照組；兩組患者CD8+百分比降低，觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較(%，±s)

表3 兩組患者免疫功能比較(%，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

?

2.4 兩組患者不良反應發生率比較觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

對胃癌患者來說，采用根治性手術治療能有效切除病灶，但因胃癌早期缺乏特異性癥狀，容易漏診，故而早期診斷難度較大，不少患者明確診斷時病情已進入中晚期。胃癌晚期患者遠期存活時間及生活質量均較低，篩選更為有效的治療方案以期延長生存時間及提升生活質量是胃癌晚期患者治療的根本目的[6]。全身化療屬于常用的治療方案，替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物類藥物，其組成成分為替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。其中替加氟為主要有效成分，能在肝臟代謝產生5-氟尿嘧啶，半衰期長，約12 h，可干擾腫瘤細胞DNA 的合成過程，進而殺滅腫瘤細胞[7]。吉美嘧啶則可提高腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的水平，并可延長其作用時間，也能提升腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶的敏感程度；替吉奧中的奧替拉西鉀成分，則可抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，進而可減少5-氟尿嘧啶導致的胃腸道不良反應[8]。但因晚期胃癌患者以老年人居多，抵抗能力差，且化療勢必會帶來一定的不良反應，故仍然需要探討更為理想的治療方案。

中醫認為，胃癌的發生與脾胃虛弱、肝郁氣滯、瘀熱邪毒等均相關，在病情進展至中晚期后，脾氣虧虛，癌毒滯留，而癌毒則為胃癌發生及發展的重要因素，如癌毒無法清除，轉移風險會明顯增加。華蟾素膠囊為從中華大蟾蜍皮中提取制備而來的中藥制劑，具有清熱解毒、消積利水、破瘀散結的作用，其主要成分為蟾蜍內酯、吲哚類生物堿等，該藥物可破壞惡性腫瘤細胞的DNA 和抑制RNA的合成，加快腫瘤細胞的凋亡，還能增強機體免疫力[9]。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，說明替吉奧化療同時聯用華蟾素膠囊治療可提高晚期胃癌的治療效果。分析原因為，華蟾素也可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，與化療聯合，能發揮出協同作用，進一步提高對腫瘤患者的治療效果[10]。本研究結果顯示，與治療前比，治療后兩組患者血清CA199、CA724、CEA、MMP14水平均降低，且觀察組低于對照組，表明替吉奧化療聯用華蟾素治療能夠降低患者血清腫瘤標志物水平。推測可能與以下原因有關：血清CA199、CA724、CEA、MMP14 為評估腫瘤病情的常用指標，在腫瘤高度增殖與分化時水平明顯增加。華蟾素能夠有效阻斷惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移，抑制胃癌細胞的增殖，加快腫瘤細胞的凋亡，使得治療后血清CA199、CA724、CEA、MMP14 水平降低，患者病情得以改善。

本研究結果顯示，與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比均升高，且觀察組高于對照組，兩組患者CD8+百分比降低，觀察組低于對照組，則說明聯用華蟾素可有效改善晚期胃癌患者的機體免疫功能。腫瘤的發生、發展、轉歸和機體的免疫功能間存在密切關聯，腫瘤患者機體免疫狀態普遍較差，而華蟾素能夠有效加快T 細胞、B 細胞、NK 細胞等活化過程，增強機體對特異性抗原的滅殺能力，有利于改善患者免疫功能[11]。本研究中，觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，表明聯用華蟾素治療能降低患者不良反應風險，用藥安全可靠。原因考慮為，華蟾素對細胞無毒性，故在用藥時少見不良反應，且其能夠調動、恢復自身的防御機制，能改善機體免疫能力，這對于降低患者不良反應風險也有一定作用[12]。

綜上，替吉奧單藥化療基礎上聯用華蟾素治療晚期胃癌患者可降低血清腫瘤標志物水平，可改善機體免疫功能，能降低不良反應風險，用藥安全可靠，值得臨床進行推廣和使用。