孤獨癥及CHD8引入特教醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)教學(xué)研究

陳建興　陳慧媛　王懷棟　劉春輝

摘 要：特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)是特殊教育專業(yè)本科生的專業(yè)核心課程之一。雖然在講解特殊兒童與遺傳學(xué)基礎(chǔ)部分時，教材及課堂上會提供一些疾病的案例，但沒有隨著疾病的研究現(xiàn)狀進行更新，且無法滿足特殊教育專業(yè)本科學(xué)生的專業(yè)素質(zhì)培養(yǎng)需求。因此，本文以孤獨癥及其關(guān)鍵風(fēng)險基因CHD8作為案例進行梳理，引入特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)教學(xué)，替換或補充教材中的個別非經(jīng)典案例或缺少案例之處。建立更加與時俱進的特殊教育專業(yè)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程教學(xué)體系，使該課程的教學(xué)更突出專業(yè)特色，為特殊教育專業(yè)的學(xué)生學(xué)習(xí)及老師教學(xué)提供一定的幫助。

關(guān)鍵詞：孤獨癥；CHD8；特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)；教學(xué)；應(yīng)用

中圖分類號：G642? 文獻標(biāo)識碼：A? 文章編號：1673-260X（2023）08-0103-04

孤獨癥，又名自閉癥，全稱為自閉癥譜系障礙。孤獨癥是一種由大腦差異引起的發(fā)育障礙。有些孤獨癥由已知的差異造成，比如一些遺傳原因，其他原因尚不清楚。孤獨癥的多種原因共同改變了人的正常的發(fā)育模式[1]。

CHD8是編碼染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白（Chromodomain-Helicase-DNA-binding protein， CHD）第8個成員的基因，其編碼產(chǎn)物CHD8特征為一個SNF2樣結(jié)構(gòu)域和brahma、kismet兩個染色質(zhì)組織修飾結(jié)構(gòu)域，后兩個結(jié)構(gòu)域是CHD家族所共有的[2]。CHD8已被證明在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、表觀遺傳重塑、促進細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)RNA合成等幾個過程中發(fā)揮作用。CHD8基因的等位基因變異與自閉癥譜系障礙（ASD）有關(guān)，其選擇性剪接導(dǎo)致多個轉(zhuǎn)錄本變體的出現(xiàn)[3]。

特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程，是特殊教育專業(yè)的一門必修課程，也是特殊教育的專業(yè)核心課程之一，重點在于學(xué)習(xí)和掌握特殊兒童教育，尤其是身心障礙兒童教育的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識[4]。本課程的主要內(nèi)容包括視覺障礙、聽覺障礙、言語障礙、肢體障礙、智力障礙、精神發(fā)育障礙等身心障礙兒童的生理與病理特點、發(fā)病基礎(chǔ)、流行病學(xué)、檢查手段與評估方法和研究新進展等。通過本課程的學(xué)習(xí)，使特殊教育專業(yè)的學(xué)生從遺傳學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)的角度認(rèn)識和揭示身心障礙兒童出現(xiàn)缺陷的原因、相關(guān)疾病的臨床特點及治療康復(fù)手段，科學(xué)地認(rèn)識缺陷與兒童身心發(fā)展之間的關(guān)系、醫(yī)學(xué)與特殊教育的關(guān)系，從而更好地為特殊兒童提供預(yù)防、教育、康復(fù)、職業(yè)訓(xùn)練等領(lǐng)域的綜合服務(wù)。

特殊兒童與遺傳學(xué)基礎(chǔ)是特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程中很重要的一部分內(nèi)容，這是因為特殊兒童的身心存在發(fā)展性障礙，對這些障礙性疾病的醫(yī)學(xué)診斷常常需要探究相關(guān)的遺傳因素，而且了解遺傳學(xué)的基本知識及遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的運用，對了解發(fā)展性障礙疾病發(fā)生的生命物質(zhì)基礎(chǔ)以及探索預(yù)防、干預(yù)和根治此類疾病的發(fā)生發(fā)展都有積極的意義。特殊兒童與遺傳學(xué)部分的內(nèi)容是以遺傳學(xué)的基本概念為基礎(chǔ)，進一步從分子遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的角度理解基因、染色體及遺傳病與特殊兒童的關(guān)系。

由于特殊教育相關(guān)專業(yè)的本科生高中階段多為文科生，之前學(xué)習(xí)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)并不深厚，而且又經(jīng)過了兩三年的時間，許多知識已經(jīng)遺忘，所以許多特殊教育專業(yè)的本科生在學(xué)習(xí)特教醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程特殊兒童與遺傳學(xué)部分的內(nèi)容時，常感到很吃力，感覺一些機理的相關(guān)內(nèi)容十分晦澀難懂。為使特殊教育專業(yè)的學(xué)生能夠更好理解比較深奧晦澀的遺傳學(xué)知識，使本課程的教學(xué)內(nèi)容更具體化形象化，在教學(xué)過程中引入孤獨癥病理特征及孤獨癥的關(guān)鍵風(fēng)險基因CHD8，將該基因的結(jié)構(gòu)和功能、突變和表達調(diào)控、產(chǎn)物的作用機理作為實例給學(xué)生講授遺傳學(xué)的基礎(chǔ)理論知識并做出適當(dāng)?shù)难由?，將有利于提高特教專業(yè)學(xué)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識的理解和運用，同時提高學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，促進實用技能的掌握。然而，在常規(guī)的特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程教學(xué)中，很多教師并不會以某一具體致病基因為實例講授特殊兒童與遺傳學(xué)基礎(chǔ)部分的內(nèi)容，這在很大程度上導(dǎo)致該部分內(nèi)容抽象晦澀難懂，學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性和學(xué)習(xí)效率都不高。本文以《特殊教育的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)》[5]為例，將孤獨癥及孤獨癥關(guān)鍵風(fēng)險基因CHD8，引入高等學(xué)校特殊教育專業(yè)特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程教學(xué)，特別是將基因的結(jié)構(gòu)和功能、表達調(diào)控、突變和表達產(chǎn)物的作用機理等內(nèi)容作為重點滲透到該課程教學(xué)中，為提高特教專業(yè)學(xué)生對孤獨癥發(fā)生的理解、提高學(xué)生對遺傳學(xué)的基本知識的理解能力及遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實際運用能力、提高學(xué)生綜合學(xué)習(xí)能力等方面的研究探索提供一定的基礎(chǔ)。

1 在特殊兒童障礙的遺傳學(xué)基礎(chǔ)章節(jié)的應(yīng)用

1.1 遺傳病的特征

人的遺傳結(jié)構(gòu)與人所處的環(huán)境相互作用的平衡被破壞，人就會產(chǎn)生疾病。遺傳病即是遺傳物質(zhì)的改變所引起的疾病，但遺傳病的出現(xiàn)，環(huán)境因素起著非常重要的作用。有些遺傳病的發(fā)病需要環(huán)境因素不同程度的作用。從發(fā)病原因來看，遺傳病分為3大類：（1）遺傳因素決定發(fā)病。這類遺傳病完全由遺傳因素決定，不受環(huán)境因素影響；（2）基本由遺傳因素決定發(fā)病。這類遺傳病基本上由遺傳因素決定，但需要一定的環(huán)境誘因才能發(fā)??；（3）遺傳因素和環(huán)境因素都有作用[6]。兩個因素在疾病的發(fā)生過程中都有作用，遺傳因素所發(fā)揮作用的大小稱為遺傳率。

目前認(rèn)為，少數(shù)孤獨癥的發(fā)病是由特定的基因變異造成的，屬于上述遺傳病的第1類；大多數(shù)孤獨癥既有一定的遺傳因素作用，也與環(huán)境因素的作用有關(guān)，屬于上述遺傳病的第2和第3類。根據(jù)不同研究的結(jié)果來看，孤獨癥的遺傳率范圍在38%～90%。在講授遺傳病的特征時，可以孤獨癥作為例子進行講解。

1.2 特殊兒童遺傳病的分類

確定遺傳病的病因分類，才能分析該病的遺傳基礎(chǔ)。在分析特殊兒童殘疾性的遺傳基礎(chǔ)時，根據(jù)遺傳物質(zhì)的變化可將病因分為5大類：（1）單基因遺傳病。起因于基因突變，存在有純和雜合的情況。該類疾病通常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局。根據(jù)患病突變所在的染色體和顯隱性，可細(xì)分為：常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X染色體連鎖顯性遺傳病、X染色體連鎖隱性遺傳病和Y染色體連鎖遺傳病等；（2）多基因遺傳病。許多常見的疾病和畸形，有復(fù)雜的病因，即需要涉及遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用才能發(fā)病。并且，該類疾病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是涉及許多對基因；（3）染色體病。指由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變所導(dǎo)致的疾病。由于染色體及區(qū)段承載的基因數(shù)目較大，染色體病涉及了較多的基因，所以該類疾病通常表現(xiàn)為先天發(fā)育異常，患者常表現(xiàn)為復(fù)雜的綜合征；（4）線粒體病。線粒體DNA上的基因突變導(dǎo)致這類遺傳病的出現(xiàn)。因為線粒體是嚴(yán)格遵循母系遺傳的，因此，這類疾病通過母親進行遺傳；（5）體細(xì)胞遺傳病。指體細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的改變所導(dǎo)致的疾病。體細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的改變并不向后代傳遞[7]。

從SFARI GENE數(shù)據(jù)庫2023年4月更新的最新數(shù)據(jù)來看，有1137個基因，17個拷貝數(shù)變異（CNV）位點被收錄。根據(jù)以上特殊兒童遺傳病的分類，孤獨癥屬于第1-3類遺傳病。

2 在基因的遺傳基礎(chǔ)章節(jié)的應(yīng)用

2.1 基因的結(jié)構(gòu)

基因是特定的核苷酸序列。不同基因大小各異。通常，一個表達基因含編碼區(qū)和非編碼區(qū)。編碼區(qū)被分割成不同的區(qū)段，稱為外顯子。外顯子之間的序列稱為內(nèi)含子。

在講授基因的結(jié)構(gòu)時，以CHD8作為例子進行講解。圖1是CHD8基因的結(jié)構(gòu)模式圖（www.ncbi.nlm.nih.gov），由圖1可以看出，CHD8有38個外顯子，37個內(nèi)含子。第一個外顯子之前的區(qū)域為非轉(zhuǎn)錄區(qū)，為啟動子和轉(zhuǎn)錄相關(guān)元件識別的區(qū)域。

2.2 基因的功能

基因具有生物學(xué)功能、細(xì)胞學(xué)功能和發(fā)育上的功能等功能。

在講授基因的功能時，可以以CHD8作為例子進行講解。這是因為，現(xiàn)已證明，CHD8在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、表觀遺傳重塑、促進細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)RNA合成等方面都發(fā)揮作用。另外，CHD8所調(diào)控的一些基因在神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞周期、Wnt/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、染色體結(jié)構(gòu)以及RNA加工等過程中表達豐富。

2.3 基因的表達

基因所包含的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和（或）翻譯產(chǎn)生相應(yīng)的具有功能的RNA或者蛋白質(zhì)的過程，即為基因表達。通常情況下，基因表達的產(chǎn)物以蛋白質(zhì)為主，有少部分的產(chǎn)物為功能性的RNA。基因表達的檢測，可以以蛋白質(zhì)為目標(biāo)進行檢測，也可以通過檢測RNA的轉(zhuǎn)錄情況進行檢測。

在講授基因的表達時，可以以CHD8作為例子進行講解。圖2為CHD8在正常人體各組織中的轉(zhuǎn)錄表達情況（www.ncbi.nlm.nih.gov）。從圖2可以看出，CHD8在大腦、淋巴結(jié)、卵巢、皮膚、睪丸和甲狀腺中表達較高[8]。

2.4 基因的突變

基因所在的DNA分子中的堿基的編碼信息具有可遺傳和可變異兩個基本特點?；蛲蛔兗瓷矬w基因組DNA分子某些堿基順序發(fā)生改變。從基因突變導(dǎo)致的分子上的變化來看，基因突變分為移碼突變、歧義突變、無義突變、剪切位點的突變等。基因突變的類型包括缺失、重復(fù)、插入、插入和缺失以及單核苷酸變異（SNV）等。基因突變可能會改變基因原有的功能，導(dǎo)致基因原有的遺傳性狀發(fā)生改變或出現(xiàn)新的性狀。并且，通?；蛲蛔兪怯泻Φ?，可導(dǎo)致各種遺傳病的出現(xiàn)。

在講授基因的突變時，可以以CHD8作為例子進行講解。圖3為目前已報道的CHD8的突變情況。從圖3來源的網(wǎng)站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）可知，CHD8突變的臨床意義[9]來看，臨床意義矛盾的突變有38個，良性的突變有107個，可能是良性的突變有262個，未確定臨床意義的突變位點有434個，可能是致病性的突變有51個，致病性的突變有127個；CHD8突變包括移碼突變49個、歧義突變460個、無義突變58個、剪切位點的突變20個、非編碼RNA 1個、UTR 6個；CHD8突變的類型包括缺失74處、重復(fù)57處、插入和缺失7處、插入35處、SNV 839處。

3 在染色體的遺傳基礎(chǔ)章節(jié)的應(yīng)用

染色體是基因的載體。細(xì)胞遺傳學(xué)的主要研究對象是染色體。染色體的遺傳研究，以核型分析和染色體畸變分析最為常見。核型分析即確定生物體核型（指一個細(xì)胞內(nèi)全套染色體的形態(tài)特點及數(shù)目）的分析。染色體畸變包括染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變。常見的染色體結(jié)構(gòu)的改變有缺失、重復(fù)、倒位和易位。染色體數(shù)目的改變包括非整倍體和三倍體2種類型。

在進行該章的教學(xué)，在講授染色體畸變的染色體結(jié)構(gòu)內(nèi)容時，可以用CHD8基因的變異部分的內(nèi)容作為例子來進行講解。如上一部分所敘述的內(nèi)容，CHD8基因的突變，存在許多的缺失、重復(fù)、插入等變異。從圖3來源網(wǎng)站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）來看，小于50bps（堿基對）的短變異有938處，大于等于50bps的結(jié)構(gòu)變異有16處。

4 在遺傳病的物質(zhì)基礎(chǔ)章節(jié)的應(yīng)用

遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生。遺傳病發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)是基因和染色體的物質(zhì)變化，特殊兒童殘疾表現(xiàn)型提示著某種遺傳病因的存在。臨床上所見的各種病狀和體征，如發(fā)育不良、智力低下、四肢畸形等，其形成的基礎(chǔ)，?？勺匪葜良?xì)胞形態(tài)和代謝、基因表達等的異常，但其本質(zhì)都是基因或染色體的異常。

如前所述，孤獨癥是一種常見的兒童疾病，其大多數(shù)的發(fā)病機制尚不清楚，但是，有許多病例報道與遺傳有關(guān)。作為孤獨癥高風(fēng)險基因之一，帶有CHD8突變的人近90%患孤獨癥。而且，從上述基因的遺傳基礎(chǔ)章節(jié)和染色體的遺傳基礎(chǔ)章節(jié)內(nèi)容來看，CHD8都可以作為很合適的例子在特教醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)相關(guān)章節(jié)的教學(xué)中予以應(yīng)用。

5 結(jié)束語

身心存在著發(fā)展性障礙，是特殊兒童的特殊性所在，而對于障礙性疾病的醫(yī)學(xué)診斷常常需要探究其遺傳因素。了解遺傳學(xué)的基本知識以及遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的運用，對我們了解障礙性疾病發(fā)生的生命物質(zhì)基礎(chǔ)以及探索根治和預(yù)防此類疾病的發(fā)生都有積極的意義。本文以特殊教育的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程為基礎(chǔ)，闡述孤獨癥及其關(guān)鍵風(fēng)險基因CHD8在高等學(xué)校特殊教育專業(yè)特殊教育醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程教學(xué)中的應(yīng)用，特別是將基因的結(jié)構(gòu)和功能、表達、突變和染色體遺傳中的應(yīng)用等內(nèi)容滲透到該課程的重要內(nèi)容的教學(xué)中，為提高學(xué)生對遺傳學(xué)的基本知識的理解能力及遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實際運用能力，提高特教專業(yè)學(xué)生對孤獨癥發(fā)生的理解，提高學(xué)生的綜合學(xué)習(xí)能力等方面的研究探索提供一定的基礎(chǔ)。

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