孤獨癥及CHD8引入特教醫學基礎教學研究

陳建興　陳慧媛　王懷棟　劉春輝

摘 要：特殊教育醫學基礎是特殊教育專業本科生的專業核心課程之一。雖然在講解特殊兒童與遺傳學基礎部分時，教材及課堂上會提供一些疾病的案例，但沒有隨著疾病的研究現狀進行更新，且無法滿足特殊教育專業本科學生的專業素質培養需求。因此，本文以孤獨癥及其關鍵風險基因CHD8作為案例進行梳理，引入特殊教育醫學基礎教學，替換或補充教材中的個別非經典案例或缺少案例之處。建立更加與時俱進的特殊教育專業醫學基礎課程教學體系，使該課程的教學更突出專業特色，為特殊教育專業的學生學習及老師教學提供一定的幫助。

關鍵詞：孤獨癥；CHD8；特殊教育醫學基礎；教學；應用

中圖分類號：G642? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2023）08-0103-04

孤獨癥，又名自閉癥，全稱為自閉癥譜系障礙。孤獨癥是一種由大腦差異引起的發育障礙。有些孤獨癥由已知的差異造成，比如一些遺傳原因，其他原因尚不清楚。孤獨癥的多種原因共同改變了人的正常的發育模式[1]。

CHD8是編碼染色質域解旋酶DNA結合蛋白（Chromodomain-Helicase-DNA-binding protein， CHD）第8個成員的基因，其編碼產物CHD8特征為一個SNF2樣結構域和brahma、kismet兩個染色質組織修飾結構域，后兩個結構域是CHD家族所共有的[2]。CHD8已被證明在轉錄調控、表觀遺傳重塑、促進細胞增殖和調節RNA合成等幾個過程中發揮作用。CHD8基因的等位基因變異與自閉癥譜系障礙（ASD）有關，其選擇性剪接導致多個轉錄本變體的出現[3]。

特殊教育醫學基礎課程，是特殊教育專業的一門必修課程，也是特殊教育的專業核心課程之一，重點在于學習和掌握特殊兒童教育，尤其是身心障礙兒童教育的醫學基礎知識[4]。本課程的主要內容包括視覺障礙、聽覺障礙、言語障礙、肢體障礙、智力障礙、精神發育障礙等身心障礙兒童的生理與病理特點、發病基礎、流行病學、檢查手段與評估方法和研究新進展等。通過本課程的學習，使特殊教育專業的學生從遺傳學、解剖學、生理學、病理學的角度認識和揭示身心障礙兒童出現缺陷的原因、相關疾病的臨床特點及治療康復手段，科學地認識缺陷與兒童身心發展之間的關系、醫學與特殊教育的關系，從而更好地為特殊兒童提供預防、教育、康復、職業訓練等領域的綜合服務。

特殊兒童與遺傳學基礎是特殊教育醫學基礎課程中很重要的一部分內容，這是因為特殊兒童的身心存在發展性障礙，對這些障礙性疾病的醫學診斷常常需要探究相關的遺傳因素，而且了解遺傳學的基本知識及遺傳學在醫學領域的運用，對了解發展性障礙疾病發生的生命物質基礎以及探索預防、干預和根治此類疾病的發生發展都有積極的意義。特殊兒童與遺傳學部分的內容是以遺傳學的基本概念為基礎，進一步從分子遺傳學和醫學遺傳學的角度理解基因、染色體及遺傳病與特殊兒童的關系。

由于特殊教育相關專業的本科生高中階段多為文科生，之前學習的遺傳學基礎并不深厚，而且又經過了兩三年的時間，許多知識已經遺忘，所以許多特殊教育專業的本科生在學習特教醫學基礎課程特殊兒童與遺傳學部分的內容時，常感到很吃力，感覺一些機理的相關內容十分晦澀難懂。為使特殊教育專業的學生能夠更好理解比較深奧晦澀的遺傳學知識，使本課程的教學內容更具體化形象化，在教學過程中引入孤獨癥病理特征及孤獨癥的關鍵風險基因CHD8，將該基因的結構和功能、突變和表達調控、產物的作用機理作為實例給學生講授遺傳學的基礎理論知識并做出適當的延伸，將有利于提高特教專業學生的遺傳學基礎知識的理解和運用，同時提高學生學習的積極性，促進實用技能的掌握。然而，在常規的特殊教育醫學基礎課程教學中，很多教師并不會以某一具體致病基因為實例講授特殊兒童與遺傳學基礎部分的內容，這在很大程度上導致該部分內容抽象晦澀難懂，學生學習的積極性和學習效率都不高。本文以《特殊教育的醫學基礎》[5]為例，將孤獨癥及孤獨癥關鍵風險基因CHD8，引入高等學校特殊教育專業特殊教育醫學基礎課程教學，特別是將基因的結構和功能、表達調控、突變和表達產物的作用機理等內容作為重點滲透到該課程教學中，為提高特教專業學生對孤獨癥發生的理解、提高學生對遺傳學的基本知識的理解能力及遺傳學在醫學領域的實際運用能力、提高學生綜合學習能力等方面的研究探索提供一定的基礎。

1 在特殊兒童障礙的遺傳學基礎章節的應用

1.1 遺傳病的特征

人的遺傳結構與人所處的環境相互作用的平衡被破壞，人就會產生疾病。遺傳病即是遺傳物質的改變所引起的疾病，但遺傳病的出現，環境因素起著非常重要的作用。有些遺傳病的發病需要環境因素不同程度的作用。從發病原因來看，遺傳病分為3大類：（1）遺傳因素決定發病。這類遺傳病完全由遺傳因素決定，不受環境因素影響；（2）基本由遺傳因素決定發病。這類遺傳病基本上由遺傳因素決定，但需要一定的環境誘因才能發病；（3）遺傳因素和環境因素都有作用[6]。兩個因素在疾病的發生過程中都有作用，遺傳因素所發揮作用的大小稱為遺傳率。

目前認為，少數孤獨癥的發病是由特定的基因變異造成的，屬于上述遺傳病的第1類；大多數孤獨癥既有一定的遺傳因素作用，也與環境因素的作用有關，屬于上述遺傳病的第2和第3類。根據不同研究的結果來看，孤獨癥的遺傳率范圍在38%～90%。在講授遺傳病的特征時，可以孤獨癥作為例子進行講解。

1.2 特殊兒童遺傳病的分類

確定遺傳病的病因分類，才能分析該病的遺傳基礎。在分析特殊兒童殘疾性的遺傳基礎時，根據遺傳物質的變化可將病因分為5大類：（1）單基因遺傳病。起因于基因突變，存在有純和雜合的情況。該類疾病通常呈現特征性的家系傳遞格局。根據患病突變所在的染色體和顯隱性，可細分為：常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X染色體連鎖顯性遺傳病、X染色體連鎖隱性遺傳病和Y染色體連鎖遺傳病等；（2）多基因遺傳病。許多常見的疾病和畸形，有復雜的病因，即需要涉及遺傳基礎和環境因素的共同作用才能發病。并且，該類疾病的遺傳基礎不是一對基因，而是涉及許多對基因；（3）染色體病。指由染色體數目或結構改變所導致的疾病。由于染色體及區段承載的基因數目較大，染色體病涉及了較多的基因，所以該類疾病通常表現為先天發育異常，患者常表現為復雜的綜合征；（4）線粒體病。線粒體DNA上的基因突變導致這類遺傳病的出現。因為線粒體是嚴格遵循母系遺傳的，因此，這類疾病通過母親進行遺傳；（5）體細胞遺傳病。指體細胞中遺傳物質的改變所導致的疾病。體細胞中遺傳物質的改變并不向后代傳遞[7]。

從SFARI GENE數據庫2023年4月更新的最新數據來看，有1137個基因，17個拷貝數變異（CNV）位點被收錄。根據以上特殊兒童遺傳病的分類，孤獨癥屬于第1-3類遺傳病。

2 在基因的遺傳基礎章節的應用

2.1 基因的結構

基因是特定的核苷酸序列。不同基因大小各異。通常，一個表達基因含編碼區和非編碼區。編碼區被分割成不同的區段，稱為外顯子。外顯子之間的序列稱為內含子。

在講授基因的結構時，以CHD8作為例子進行講解。圖1是CHD8基因的結構模式圖（www.ncbi.nlm.nih.gov），由圖1可以看出，CHD8有38個外顯子，37個內含子。第一個外顯子之前的區域為非轉錄區，為啟動子和轉錄相關元件識別的區域。

2.2 基因的功能

基因具有生物學功能、細胞學功能和發育上的功能等功能。

在講授基因的功能時，可以以CHD8作為例子進行講解。這是因為，現已證明，CHD8在轉錄調控、表觀遺傳重塑、促進細胞增殖和調節RNA合成等方面都發揮作用。另外，CHD8所調控的一些基因在神經發育、細胞周期、Wnt/β-連環蛋白信號轉導、染色體結構以及RNA加工等過程中表達豐富。

2.3 基因的表達

基因所包含的遺傳信息通過轉錄和（或）翻譯產生相應的具有功能的RNA或者蛋白質的過程，即為基因表達。通常情況下，基因表達的產物以蛋白質為主，有少部分的產物為功能性的RNA。基因表達的檢測，可以以蛋白質為目標進行檢測，也可以通過檢測RNA的轉錄情況進行檢測。

在講授基因的表達時，可以以CHD8作為例子進行講解。圖2為CHD8在正常人體各組織中的轉錄表達情況（www.ncbi.nlm.nih.gov）。從圖2可以看出，CHD8在大腦、淋巴結、卵巢、皮膚、睪丸和甲狀腺中表達較高[8]。

2.4 基因的突變

基因所在的DNA分子中的堿基的編碼信息具有可遺傳和可變異兩個基本特點。基因突變即生物體基因組DNA分子某些堿基順序發生改變。從基因突變導致的分子上的變化來看，基因突變分為移碼突變、歧義突變、無義突變、剪切位點的突變等。基因突變的類型包括缺失、重復、插入、插入和缺失以及單核苷酸變異（SNV）等。基因突變可能會改變基因原有的功能，導致基因原有的遺傳性狀發生改變或出現新的性狀。并且，通常基因突變是有害的，可導致各種遺傳病的出現。

在講授基因的突變時，可以以CHD8作為例子進行講解。圖3為目前已報道的CHD8的突變情況。從圖3來源的網站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）可知，CHD8突變的臨床意義[9]來看，臨床意義矛盾的突變有38個，良性的突變有107個，可能是良性的突變有262個，未確定臨床意義的突變位點有434個，可能是致病性的突變有51個，致病性的突變有127個；CHD8突變包括移碼突變49個、歧義突變460個、無義突變58個、剪切位點的突變20個、非編碼RNA 1個、UTR 6個；CHD8突變的類型包括缺失74處、重復57處、插入和缺失7處、插入35處、SNV 839處。

3 在染色體的遺傳基礎章節的應用

染色體是基因的載體。細胞遺傳學的主要研究對象是染色體。染色體的遺傳研究，以核型分析和染色體畸變分析最為常見。核型分析即確定生物體核型（指一個細胞內全套染色體的形態特點及數目）的分析。染色體畸變包括染色體結構和數目的改變。常見的染色體結構的改變有缺失、重復、倒位和易位。染色體數目的改變包括非整倍體和三倍體2種類型。

在進行該章的教學，在講授染色體畸變的染色體結構內容時，可以用CHD8基因的變異部分的內容作為例子來進行講解。如上一部分所敘述的內容，CHD8基因的突變，存在許多的缺失、重復、插入等變異。從圖3來源網站上的信息（www.ncbi.nlm.nih.gov）來看，小于50bps（堿基對）的短變異有938處，大于等于50bps的結構變異有16處。

4 在遺傳病的物質基礎章節的應用

遺傳物質改變導致遺傳病的發生。遺傳病發生的物質基礎是基因和染色體的物質變化，特殊兒童殘疾表現型提示著某種遺傳病因的存在。臨床上所見的各種病狀和體征，如發育不良、智力低下、四肢畸形等，其形成的基礎，常可追溯至細胞形態和代謝、基因表達等的異常，但其本質都是基因或染色體的異常。

如前所述，孤獨癥是一種常見的兒童疾病，其大多數的發病機制尚不清楚，但是，有許多病例報道與遺傳有關。作為孤獨癥高風險基因之一，帶有CHD8突變的人近90%患孤獨癥。而且，從上述基因的遺傳基礎章節和染色體的遺傳基礎章節內容來看，CHD8都可以作為很合適的例子在特教醫學基礎相關章節的教學中予以應用。

5 結束語

身心存在著發展性障礙，是特殊兒童的特殊性所在，而對于障礙性疾病的醫學診斷常常需要探究其遺傳因素。了解遺傳學的基本知識以及遺傳學在醫學領域的運用，對我們了解障礙性疾病發生的生命物質基礎以及探索根治和預防此類疾病的發生都有積極的意義。本文以特殊教育的醫學基礎課程為基礎，闡述孤獨癥及其關鍵風險基因CHD8在高等學校特殊教育專業特殊教育醫學基礎課程教學中的應用，特別是將基因的結構和功能、表達、突變和染色體遺傳中的應用等內容滲透到該課程的重要內容的教學中，為提高學生對遺傳學的基本知識的理解能力及遺傳學在醫學領域的實際運用能力，提高特教專業學生對孤獨癥發生的理解，提高學生的綜合學習能力等方面的研究探索提供一定的基礎。

參考文獻：

〔1〕劉賢，林穗方，陳文雄，等.中國兒童孤獨癥譜系障礙患病率Meta分析[J].中國兒童保健雜志，2018， 26（04）：402-406+429.

〔2〕吳景烔，韓瑩瑩，徐洪.多功能基因CHD8與孤獨癥譜系障礙及其機制研究進展[J].生理科學進展，2017，48（06）：441-444.

〔3〕Chen X， Chen T， Dong C， et al. Deletion of CHD8 in cerebellar granule neuron progenitors leads to severe cerebellar hypoplasia， ataxia， and psychiatric behavior in mice[J]. Journal of Genetics and Genomics， 2022， 49（09）： 859-869.

〔4〕辛吉陳.特殊教育專業師范生職業發展的敘案研究[J].西部學刊，2023，11（08）：126-130.

〔5〕張婷，趙湯琪.特殊教育的醫學基礎[M].北京大學出版社，2011.

〔6〕曾秀存，朱燕.人類常見遺傳性疾病的遺傳方式、特征表現及防治方法[J].河西學院學報，2013，29（05）：66-69.

〔7〕曹忠蕾.基于統計學習的兒童遺傳病的分類預測[D].上海師范大學，2022.

〔8〕Kerschbamer E， Arnoldi M， Tripathi T， et al. CHD8 suppression impacts on histone H3 lysine 36 trimethylation and alters RNA alternative splicing[J]. Nucleic Acids Res. 2022， 50（22）：12809-12828.

〔9〕S. Niranjana Murthy， A.， Thangalazhi Balakrishnan， S. & Nallur B.， R. Integrated in silico functional analysis predicts autism spectrum disorders to be burdened by deleterious variations within CHD8 core domains and its CHD7-binding motif[J]. Netw Model Anal Health Inform Bioinforma， 2022， 11： 33.