含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤1 例并文獻復(fù)習(xí)

李莉，章宜芬，耿澤，段娜，可飛，朱長樂，申龍樹

210029 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院） 病理科（李莉、章宜芬、可飛、朱長樂、申龍樹），骨科（耿澤），放射科（段娜）

含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤（haemosiderotic fibrolipomatous tumor，HFLT）是一種由脂肪和梭形細胞密切混合伴含鐵血黃素沉著的軟組織腫瘤，臨床表現(xiàn)為境界清楚、生長緩慢的腫塊，不轉(zhuǎn)移，但易復(fù)發(fā)［1］。該疾病罕見，其發(fā)病率占所有良性脂肪性腫瘤的比例＜ 0.2%［2］。本文總結(jié)1 例HFLT的臨床病理特征，以期引起臨床及病理醫(yī)師的重視，認識該腫瘤的臨床過程及病理特征，制定適當?shù)脑\療措施。

1 臨床資料

1.1 診治經(jīng)過

患者男性，45 歲，四十余年前無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右足內(nèi)踝皮下腫物，約黃豆大小，呈黑褐色，未予重視。腫物逐漸增大，突出皮膚表面，形狀不規(guī)則，偶有疼痛不適，搔抓后局部皮膚破潰，因自覺疼痛加劇于2020 年8 月24 日就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科。專科檢查：右踝內(nèi)側(cè)皮下不規(guī)則腫塊，皮膚表面呈黑褐色，見不規(guī)則結(jié)節(jié)，無麻木，無滲血、滲液（圖1A）。入院后行血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、肝腎功能等檢查未見明顯異常；影像學(xué)檢查：MRI 顯示右腳內(nèi)踝淺表部位皮下腫塊低信號強度，T2 加權(quán)脂肪抑制MRI 圖像顯示以低信號強度脂肪密度為主的腫塊，腫塊內(nèi)局部見高信號強度的帶狀結(jié)構(gòu)，境界不清，未侵犯骨組織（圖1B、C）。于2020 年8 月27日行右踝部皮下腫瘤切除術(shù)及自體皮膚移植術(shù)，術(shù)中見腫瘤位于皮下組織，與骨組織無黏連。切除的腫瘤組織送病檢。

圖1 患者腫瘤大體及MRI 影像Figure 1. Gross Morphology and MRI of the Tumor

1.2 病理診斷

送檢組織為灰褐色帶皮組織一枚，大小12 cm×9 cm×2 cm，皮膚表面可見結(jié)節(jié)狀不規(guī)則隆起，灶性糜爛，切面呈棕褐色、實性、質(zhì)韌、境界不清。切面未見出血、壞死。

送檢組織經(jīng)4%緩沖中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片并進行HE 染色。免疫組化采用EnVision 兩步法；一抗CD34、Vimentin、S-100、P63、Ki-67、SMA、Desmin、CD31 及CD68 購自Dako公司；HMB45、Melan-A、Calponin 購自福州邁新生物技術(shù)公司；SOX10 購自Leica 公司。特殊染色：Perls stain 染色試劑盒購自北京華越洋生物公司，常規(guī)切片后脫臘水洗，放入Perls stain 液浸染20 分鐘，水洗2 分鐘，浸入核固紅染色液5 分鐘，自來水沖洗后透明樹膠封片。

鏡下觀察腫瘤組織中梭形細胞和脂肪組織密切混合，梭形細胞胞質(zhì)豐富、嗜酸性，排列成流水樣或漩渦狀。核圓形或卵圓形，形態(tài)溫和，可見小核仁，未見核分裂像。周圍膠原纖維增生，玻璃樣變性。脂肪細胞呈成熟脂肪細胞形態(tài)，未見脂肪母細胞及壞死。梭形細胞穿插于脂肪小葉間，形成分葉狀或蜂窩狀結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域梭形細胞分隔單個脂肪細胞，并包繞血管。可見顯著含鐵血黃素沉積，主要分布在巨噬細胞、梭形細胞胞質(zhì)內(nèi)。局部見小、中等大的血管增生，管腔擴張，管壁增厚，血管周圍間質(zhì)可見出血。散在淋巴細胞、漿細胞及少量肥大細胞形成炎癥背景（圖2 A～D）。

圖2 患者含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤常規(guī)病理、免疫組化及特殊染色Figure 2. Pathology， Immunohistochemistry and Specific Staining of the HFLT

梭形細胞彌漫強表達CD34（圖2E）、Vimentin，不表達S-100、P63、HMB45、Melan-A、SOX10、Calponin、SMA、Desmin、CD31、CD68，Ki-67＜1%。普魯士藍染色顯示色素顆粒呈藍色，證實為含鐵血黃素（圖2F），最終診斷HFLT。

1.3 治療及隨訪

術(shù)后患者疼痛消失，創(chuàng)面愈合良好。隨訪2 年余（末次隨訪時間2023 年2 月10 日），未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2 討 論

HFLT 由Marshall-Taylor 和Fanburg-Smith［2］于2000 年首先描述，第五版《WHO 軟組織與骨腫瘤分類》將其定義為生物學(xué)行為不確定，ICD-O 編碼為8811/1。

2.1 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

臨床多見于中老年人，中位年齡為50 歲，女性多見，生長緩慢，時有疼痛，好發(fā)于肢體遠端軟組織，常見于踝和足部，尤其是腳背和腳踝附近［2-4］，少數(shù)病例可見于手及骨，近一半的病例有外傷或血管疾病史［5-6］。影像學(xué)檢查常顯示病灶邊界不清，T1～T2加權(quán)成像時，病灶以低信號為主，與脂肪病變類似，并可見廣泛的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的中等信號［7-8］。本例患者為中年男性，40 余年前發(fā)現(xiàn)腫瘤位于右足內(nèi)踝，最初黃豆大小，隨后逐漸長大，包繞踝部，并向周圍組織延伸，MRI 上以低信號強度脂肪密度為主的腫塊，未見腫瘤侵犯骨組織。

2.2 病理特征

有文獻報道，HFLT 大體檢查切面呈棕褐色至黃色，呈膠狀或脂肪瘤樣外觀。顯微鏡下脂肪細胞和梭形細胞密切混合的生長模式，梭形細胞呈片狀、束狀或漩渦狀排列。胞質(zhì)嗜酸性，細胞核圓形，染色質(zhì)細膩，無異型性及核分裂像。巨噬細胞和梭形細胞內(nèi)含多少不等的含鐵血黃素顆粒。部分區(qū)域可見多核巨細胞，背景中可見不同程度的反應(yīng)性炎癥細胞，包括肥大細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞［6］。HFLT 免疫組化特征為梭形細胞CD34、Vimentin 陽性，P63 陽性率約60%～70%，也有梭形細胞表達CD68、溶菌酶的報道，不表達Calponin、β-Catenin、CD10、S-100、Desmin、SMA、CD117，Ki-67＜4%［6、9］，而本病例免疫組化P63 陰性，由于目前HFLT 文獻報道極少，P63 在HFLT 中的表達情況尚需更多的數(shù)據(jù)積累。

2.3 發(fā)病機制

HFLT 的發(fā)病機理尚不清楚，Marshall-Taylor 等［2］推測各種病因（外傷、靜脈曲張等）導(dǎo)致局部靜脈血液淤積，循環(huán)障礙，刺激病變組織過度增生而導(dǎo)致腫瘤形成。隨后，Michal 等［10］的研究也支持這個觀點。本例可見小到中等血管增生，充血，局部血管周圍可見出血及含鐵血黃素沉積明顯，并見炎細胞浸潤，這種病理形態(tài)符合小血管損傷后改變，也支持上述觀點。

2.4 鑒別診斷

HFLT 需要與形態(tài)和結(jié)構(gòu)相似的軟組織腫瘤鑒別。腫瘤中梭形細胞成分為主時需要鑒別彌漫型腱鞘巨細胞腫瘤（色素性絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎）、隆突性皮膚纖維肉瘤、叢狀纖維組織細胞瘤等腫瘤；脂肪成分為主時需要與非典型脂肪瘤和梭形細胞脂肪瘤等脂肪源性腫瘤鑒別［11-12］。

2.4.1 彌漫型腱鞘巨細胞腫瘤 該病常發(fā)生于關(guān)節(jié)、腱鞘、滑膜等部位，可見含鐵血黃素沉積，炎細胞浸潤，腫瘤常浸潤脂肪組織，與HFLT 相似。但前者可見數(shù)量眾多的巨核細胞，免疫組化顯示腫瘤細胞表達CD68 等組織細胞標記；HFLT 梭形細胞表達CD34，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化特征可鑒別。

2.4.2 隆突性皮膚纖維肉瘤 尤其是色素性隆突性皮膚纖維肉瘤，可見多少不等散在分布色素細胞，與HFLT 易混淆。但前者好發(fā)于中青年，組織學(xué)特征是梭形細胞形成席紋狀排列，浸潤脂肪組織，脂肪組織常常位于腫瘤邊緣，兩者之間無互相融合，且其色素顆粒是由黑色素細胞產(chǎn)生，而非含鐵血黃素顆粒沉積。

2.4.3 叢狀纖維組織細胞瘤 該病好發(fā)于兒童及青少年，常見于上肢，也可見于下肢。鏡下可見多結(jié)節(jié)或叢狀的生長方式，腫瘤由3 種不同的細胞不同比例混合，即單核上皮樣組織細胞樣細胞、梭形（肌）纖維母細胞和常見的破骨細胞型多核巨細胞，免疫組化梭形細胞部分表達SMA［13］，而HFLT 梭形細胞表達CD34 可以是鑒別的重點。

2.4.4 非典型性脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤該病發(fā)病年齡、部位及形態(tài)與HFLT 相似，尤其是硬化性脂肪肉瘤。鑒別要點是前者脂肪細胞大小不一，可見多少不等脂肪母細胞；梭形細胞有異型性，核深染，形態(tài)多樣。常表達MDM-2、CDK4、P16 等標記且FISH檢測MDM-2基因突變。李霄等［14］研究發(fā)現(xiàn)，MDM2 在非典型性脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤基因擴增的陽性率為98.9%［14］。

2.4.5 梭形細胞脂肪瘤/多形性脂肪瘤 該病多見于中老年男性項部、背部，下肢少見。大體檢查可見境界清楚的纖維被膜，腫瘤由脂肪、梭形細胞及膠原束、黏液樣基質(zhì)組成。梭形細胞通常排列成波浪狀或平行狀；膠原束粗大、有折光、胞質(zhì)嗜酸；間質(zhì)可見黏液樣基質(zhì)及較多肥大細胞浸潤，并可見花環(huán)樣細胞。雖然梭形細胞及花環(huán)樣細胞彌漫強表達CD34，但其特征性基因改變?yōu)?q14 及RB1 缺失［15］。

2.5 基因改變

HFLT 的細胞遺傳學(xué)研究［16-17］顯示腫瘤細胞基因改變包括二倍體核型伴有t（1；10）（p22-p31；q24-q25）平衡和不平衡易位、3p 缺失、3p11-p12 片段擴增等基因改變。t（1；10） 基因易位導(dǎo)致TGFBR3基因和MGEA5基因內(nèi)部或附近發(fā)生斷裂，從而上調(diào)鄰近基因FGF8和NPM3轉(zhuǎn)錄；3p 片段擴增包含VGLL3和CHMP2B基因，導(dǎo)致其表達增加。這些遺傳學(xué)改變在HFLT 發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并可見于粘液炎性肌纖維母細胞肉瘤和多形玻璃樣變血管擴張性腫瘤（pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor，PHAT），提示這三種腫瘤在病因上存在一定的聯(lián)系。有觀點認為這三種腫瘤屬于同一個腫瘤家族，分別代表同一類腫瘤的不同生長階段，但此觀點尚存在爭議［18-19］。HFLT 被認為是中間型腫瘤，但仍有極少量由先前存在HFLT/PHAT 引起的肉瘤的個別報道。有學(xué)者報道了1 例具有橫紋肌樣/上皮樣特征的SMARCA4-缺陷型未分化肉瘤，且通過形態(tài)學(xué)、免疫組化和分子遺傳學(xué)檢測確定該腫瘤由足部預(yù)先存在的HFLT/PHAT 引起［20］。

2.6 治療及預(yù)后

HFLT 絕大多數(shù)病例呈浸潤性生長，可局部復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率高達50%），但不發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，屬于中間型局部侵襲性腫瘤。有效的治療方法是將腫瘤整體切除。發(fā)生在骨骼中的腫瘤，需完全刮掉腫瘤組織。對任何可能存活的腫瘤細胞進行滅活治療，以減少復(fù)發(fā)的機會［6、21］。

總之，病理醫(yī)師必須仔細觀察腫瘤不同切面并充分取材，同時結(jié)合腫瘤的好發(fā)年齡和部位、組織學(xué)特征、免疫表型及特殊染色，做出準確診斷。該腫瘤顯微鏡下呈浸潤性生長方式，如果不能完全切除，易于復(fù)發(fā)，但不發(fā)生轉(zhuǎn)移。正確診斷、認識這種腫瘤，對臨床醫(yī)師制定適當?shù)闹委煼绞骄哂兄匾饬x。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。