聯合IMRT 和化療對比單獨IMRT 在老年鼻咽癌患者治療中的療效及毒副反應*

李雅琦，熊婷婷，周杰，路順

610041 成都，電子科技大學 醫學院（李雅琦、熊婷婷）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫學研究中心，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬腫瘤醫院 頭頸放療科（周杰、路順）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）好發于東亞和東南亞，全球有70%的病例都在這兩處。由于病灶處于特殊的解剖位置，放射治療是主要的治療方式。對于晚期疾病患者，推薦放療與化療相結合。老年人NPC 的治療尤其具有挑戰性。與年輕患者相比，老年患者由于合并癥、營養狀況、器官功能和/或社會支持不佳，抗癌治療的毒性風險更高［1-3］。因此，本研究為了評估在三維調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）時代，老年（年齡≥70 歲）NPC 患者接受單獨IMRT 與IMRT 聯合化療的治療效果及毒副反應，對比兩者之間是否存在差異，以期為臨床提供治療依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011 年1 月至2020 年11 月在四川省腫瘤醫院首次診斷為NPC 的患者納入本研究，納入標準：（1）臨床資料未缺失；（2）年齡≥70 歲；（3）經活檢確認為NPC；（4）所有患者均在治療前進行一系列檢查以確保無轉移；（5）因一般狀況、社會支持等原因僅接受單獨IMRT 或IMRT 聯合化療治療。排除標準：（1）初診時即發現有遠處轉移的患者；（2）因心、肺、腎等嚴重合并癥而無法進行根治性放療的患者；（3）合并其余惡性腫瘤；（4）臨床資料不完整。根據第8 版AJCC/UICC［4］對所有入組患者進行重新分期，并通過成人共存疾病評價指數ACE-27 評分標準［5］對所有患者進行并發癥評分。

1.2 方法

1.2.1 放療方法及照射 所有患者均接受了根治性IMRT，靶區勾畫及處方劑量參照RTOG0225［6］和RTOG0615［7］。腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）為68～76 Gy；高危臨床靶區（clinical target volume 1，CTV1）為60～66 Gy；低危臨床靶區（clinical target volume 2，CTV2）為50～54 Gy。陽性淋巴結GTVnd 為 66～70 Gy，雙側頸部淋巴引流區 CTVln為50～54 Gy。所有治療計劃應保證正常組織受照射劑量盡可能在危及器官的耐受劑量標準的70%以下。每天照射1 次，每周進行5 次，每次2～2.2 Gy。每位患者均按計劃完成治療，且未出現因并發癥而導致放療暫停或終止的情況。具體放療技術方法參考本中心其他放療相關研究［8］。

1.2.2 化學治療 本研究中所收集的患者所行化療方案可分為：誘導化療、同步化療以及輔助化療，最常用以鉑類為基礎的化療方案。若患者首次順鉑化療后出現較重的消化道反應、骨髓抑制等各類不良反應，后續更換為替代鉑衍生物如奈達鉑或卡鉑為基礎的治療。將順鉑累計劑量大于200 mg/m2視為完成化療［9-11］，所有聯合IMRT 和化療組患者均完成化療。化療前均預防性止吐、護胃等治療，放化療期間出現如白細胞減少、血小板減少、肝功能異常等血象、生化異常，均積極給予支持對癥治療，出現嚴重不良反應時暫停治療。

1.3 療效及毒副反應評價

采用RECIST 1.1 版［12］評估腫瘤反應率，分別為完全緩解（complete remission，CR），定義為所有靶病灶完全消失；部分緩解（partial remission，PR），定義為靶病變最大徑之和縮小≥30%；穩定（stable disease，SD），定義為變化處于部分緩解和進展之間；疾病進展（progressive disease，PD），定義為靶病變最大徑之和增大≥20%或出現新病灶。以CR+PR計算總有效率。遠期療效評估指標主要包括總體生存率（overall survival，OS）和疾病無進展生存率（progression-free survival，PFS），根據不良事件通用術語標準（CTCAE 4.0 版）［13］評估不良事件；并使用放射治療腫瘤協作組的放射病率評分標準（RTOG/EORTC）［14］評估與放療相關的毒性。

1.4 隨訪

治療結束后前2 年需每3 個月進行1 次全面復查，采用MRI、計算機斷層掃描、鼻咽鏡以診斷局部復發，行胸部計算機斷層掃描和腹部超聲掃描或骨掃描以診斷遠處轉移，之后的第2～4 年內頻率可降至每半年復查1 次，第5 年可每年只復查1 次。本研究主要研究終點為OS，定義為從確診之日起到患者因任何原因死亡或末次隨訪日期。次要研究終點為PFS，定義為從確診之日起到患者發生疾病進展或因任何原因死亡或末次隨訪日期。隨訪時間自治療開始之日起至患者死亡日期或最后一次隨訪日期。

1.5 統計學方法

應用SPSS 27.0 統計軟件分析數據，年齡用均數±標準差表示， 采用t檢驗；性別、吸煙史、飲酒史、T 分期、N 分期、臨床分期、鉑總劑量采用卡方檢驗計算組間差異。采用 Kaplan-Meier 法模擬生存曲線，組間差異采用Log-rank 檢驗，基于雙側檢驗，P＜ 0.05 為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

本研究共納入54 名符合納入標準的患者。其中包括35 名男性和19 名女性，年齡在70～80 歲之間，中位年齡為74 歲。依據WHO NPC 病理分型，I型角化型鱗癌共7 例，Ⅱ型分化型非角化型癌共36例，III 型未分化型非角化型癌11 例；所有患者均根據 AJCC/UICC 第八版分期標準進行再分期，I 期和II 患者所占比例為0%和7.4%；大部分為局部晚期患者，III 期和IV 期患者分別達總人數的46.3%和46.3%；既往吸煙史18 例；飲酒史5 例，合并其他系統疾病患者22 例。依據患者是否聯合化療將患者分為單獨IMRT 組與IMRT 聯合化療組，其中行誘導化療的患者共23 人，行同步放化療及輔助化療的患者共33 人（表1）。

表1 患者一般資料Table 1．General Information of Patients

2.2 近期療效

治療結束后，所有患者總緩解率為100%，其中行單獨IMRT 組和IMRT 聯合化療組的患者鼻咽部CR 分別為85.7%和90.9%，淋巴結CR 為66.7%和87.0%。IMRT 與IMRT 聯合化療相比，近期療效呈下降趨勢，但差異無統計學意義（P＞ 0.05；表2）。

表2 兩組患者近期療效比較Table 2．Short-Term Curative Effects in two groups in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma

2.3 遠期療效

在所有患者后續隨訪中，其中死亡15 例（27.78%），局部復發4 例（7.41%），遠處轉移12 例（22.22%）。中位死亡時間為38 個月（8～80 個月），中位復發時間為 33. 5 個月（7～55 個月），中位遠處轉移時間為26 個月（3～87 個月）。最常見的轉移部位為肺（7 例，58.33%），其次為肝（3 例，25.00%），骨 （2 例，16.67%），腦（1 例，8.33%），縱膈淋巴結（1例，8.33%），2 例（16.67%）轉移到多個部位。

2.4 急性不良反應

兩組患者中，最常出現的治療相關毒副反應為血液毒性，其中IMRT 組與IMRT 聯合化療組相比，出現3～4 級白細胞減少的病例數分別為3 例（14.3%）和10 例（30.3%），出現中重度貧血的病例數分別為1 例（4.8%）和3 例（9.1%），出現中重度血小板減少的人數分別是0 例和6 例（18.2%），以上毒副反應人數所占比例差異均無統計學意義（均P＞ 0.05）。IMRT 聯合化療組與單獨IMRT 組中出現重度皮膚黏膜反應的患者有13 例（39.4%）與13例（61.9%），差異無統計學意義（P＞ 0.05；表3）。

表3 兩組患者急性不良反應比較Table 3．Acute Adverse Reactions

2.5 生存情況

本研究隨訪日期截至 2022 年11 月30 日，中位隨訪54 個月。IMRT 組與IMRT 聯合化療組的2 年、3 年、5 年OS 分別為85.71%、71.42%、19.04% 和93.93%、84.84%、21.21%。2 年PFS 分別為76.19%和90.90%，雖然IMRT 聯合化療組在遠期療效上OS 與PFS 較單獨IMRT 組有上升趨勢，但差異沒有統計學意義（HR：1.645，95%CI= 0.562～4.814，P= 0.359；HR：1.459，95%CI= 0.501～4.250，P= 0.483；圖1、2）。

圖1 IMRT/聯合化療組與單獨IMRT 組OS 分析Figure 1．Overall Survival in IMRT + Chemotherapy Group and IMRT Alone Group

圖2 IMRT/聯合化療組與單獨IMRT 組PFS 分析Figure 2．Progression-Free Survival in IMRT + Chemotherapy Group and IMRT Alone Group

3 討 論

臨床研究通常會選擇一般狀況較好的參與者，70 歲及以上的患者常常由于合并癥、器官功能下降等因素而被排除在臨床研究之外。在一項薈萃分析中，年齡≥60 歲的人群僅占總隊列的13%［15］。因此老年患者（≥70 歲）的最佳治療方法仍不清楚。

多項研究中顯示與年輕患者相比，老年患者通常不能耐受與年輕患者相同的治療劑量而導致治療中斷［16-18］。然而，一些文獻也支持老年患者可以承受與年輕人相同的治療劑量，并取得相似的治療效果［19］。Huang 等［20］則認為盡管年齡是NPC 癌癥特異性生存率（cancer specific survival，CSS）的重要預后因素，但依然沒有證據表明老年患者不能耐受根治性放療或聯合放化療。在本研究中，所有患者均能接受完整的根治性放療，腫瘤靶區劑量至少達68 Gy。

Cao 等［21］的一項研究中，52 名（≥65 歲）接受IMRT 和化療的NPC 患者最常出現的不良反應為血液毒性和皮膚黏膜損傷。同時，Zeng 等［22］研究結果顯示在二維放療時代，對于≥60 歲NPC 患者來說，誘導化療聯合放療組的不良反應發生率顯著低于同步放化療組。這些研究結果表明，同步放化療可能會增加不良反應的發生風險。本研究中，單獨IMRT與IMRT 聯合化療兩組中最常出現的毒副反應也為血液毒性，其中IMRT 與IMRT 聯合化療相比，出現3～4 級白細胞減少的病例數分別為3 例（14.3%）和10 例（30.3%），急性毒副反應發生率較低，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。單獨IMRT 是否聯合化療并不影響急性不良反應的出現率。

Wen 等［23］在對局部晚期NPC 的老年（≥70 歲）患者研究中發現單獨IMRT 與IMRT 聯合化療治療相比，CSS 無明顯統計學差異。既往研究也表明，老年NPC 的治療方案選擇上，與IMRT 聯合化療相比，單獨IMRT 并未顯示出更差的生存預后［23-25］。這些發現表明，在IMRT 中加入化療可能并不能改善局部晚期NPC 老年患者的生存結果。本研究中單獨IMRT 和IMRT 聯合化療的患者鼻咽部CR 分別為85.7%和90.9%，淋巴結CR 為66.7%和87.0%，IMRT 聯合化療與單獨IMRT 的近期療效相比呈上升趨勢，但差異無統計學意義；IMRT 組與IMRT 聯合化療組的2 年、3 年、5 年OS 分別為85.71%、71.42%、19.04%和93.93%、84.84%、21.21%，2 年PFS 分別為76.19%和90.90%，遠期療效上IMRT 聯合化療組OS 與PFS 較單獨IMRT 組來說有上升趨勢，但沒有統計學意義，與上述研究吻合。這其中可能存在的原因有：（1）IMRT 能夠同時兼顧靶區的適形度和平均照射劑量、有效地提高了治療增益比，更好地防止腫瘤治療出現局部失敗，而化療在此基礎上提升的治療效果有限；（2）老年患者由于器官功能等方面較青年患者來說有不同程度的下降，許多患者還合并其他系統疾病，導致患者對藥物的耐受性及代謝下降，因此主治醫師通常會依據患者身體狀況適當減低化療劑量，而化療的有效性通常與藥物總劑量密切相關；（3）患者對于化療的敏感性也存在個體性差異，雖然目前鉑類藥物的耐藥機制尚未明確。

Mi 等［24］認為對于老年（ ＞ 65 歲）NPC 患者來說，單獨IMRT 與IMRT 聯合化療相比，可以在獲得相似的生存預后的基礎上，降低3 級毒性反應的發生率。尹文晶等［25］結果顯示在調強模式下，化療并不能改善≥70 歲局部晚期NPC 患者的預后（P＞ 0.05），且血液學毒性發生率顯著高于非化療組（P＜ 0.05）。本研究結果顯示聯合根治性IMRT 和化療對比單獨IMRT，療效無顯著差異，毒副反應也并未增加。但Jin 等［5］研究表明對于年齡≥ 70 歲的NPC 患者，IMRT 是否聯合化療都可帶來長期生存，與本研究結果相符。

綜上所示，本研究通過對54 例年齡≥70 歲老年非轉移性NPC 患者進行預后及毒性分析，發現IMRT聯合化療與單獨IMRT 相比，預后及毒性反應差異無統計學意義。因此筆者建議，對于年齡≥70 歲的非轉移性NPC，臨床綜合評估患者腫瘤、一般狀況、合并癥等方面后，可適當考慮行單獨IMRT，以期在不降低患者治療效果及生存質量的基礎上，提高老年患者的治療意愿及依從性。同時，我們也期待有前瞻性多中心大樣本量的臨床研究能提供更多的證據。

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