2型糖尿病患者冠狀動脈鈣化與骨代謝指標的相關性研究

安娜 張明健 牛利 毛艷婷 杜蕓寧

北京京煤集團總醫院,北京 102300

目前,心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一,而糖尿病合并心血管疾病多無明顯臨床可識別癥狀,約有三分之二糖尿病患者死于突發性的心血管事件[1]。防治糖尿病心血管病變已經成為內分泌科醫生面臨的難題和首要任務。相關研究指出在動脈壁中發現骨髓等相關骨組織,同時發現了與骨質形成相關的細胞因子和蛋白質[2]。動物實驗表明,動脈鈣化和骨質疏松癥的發生發展有關聯。通過檢查動脈鈣化可預測動脈粥樣硬化的危險程度,如冠狀動脈鈣化(coronary arterial calcification,CAC)的程度可以預測突發冠脈事件死亡、心肌梗死的危險性[3]。多層螺旋CT檢查是篩查與診斷CAC的有效手段,為臨床測定CAC積分的主要方法之一,便于早期篩查。然而,冠脈鈣化與骨質疏松癥之間的關聯性及其機制尚不明確。因此,本研究擬通過測定2型糖尿病患者骨轉換等生化指標、檢測冠脈增強CT和骨密度(bone mineral density,BMD)等,探討2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質疏松癥相關指標的關系,以期為2型糖尿病患者心血管事件的早期診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2019年1月至2021年12月在北京京煤集團總醫院住院的2型糖尿病患者200例,其中男性81人,女性119人,女性患者均已絕經。納入標準:年齡為30～85歲;符合WHO的2型糖尿病診斷標準[4];自愿參加。排除標準:患有嚴重肝腎功能損傷;患有甲狀腺和甲狀旁腺疾病、1型糖尿病等內分泌系統疾病;患有類風濕關節炎等風濕免疫系統疾病;使用過維生素D、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物;具有腫瘤病史的患者。本研究已通過北京京煤集團總醫院倫理委員會批準(2017倫審第7號),所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

記錄受試者的基本情況,并進行相關的體格檢查、實驗室檢驗、BMD以及冠狀動脈增強CT等檢查。采空腹靜脈血檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide,C-P)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、鈣、磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]、N端中段骨鈣素(molecular fragment of osteocalcin N terminal,N-MID)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、I型膠原羧基端肽交聯(β-cross-linked C-telopeptide of type I collagen,β-CTX等生化指標。使用全自動生化分析儀(美國,beckman AU5800);HbA1c采用高壓液相離子交換法,鈣采用偶氮砷III法,磷采用磷鉬酸紫外法,ALP采用速率法,檢測FINS、C-P、PTH、25(OH)D3、β-CTX、N-MID均采用電化學發光法;PTH批內差異< 3.55 %,批間差異< 4.05 %。采用穩態模型評估法計算胰島素敏感性及胰島素抵抗程度[5],胰島素敏感性用HOMA-IS表示,胰島素抵抗程度用HOMA-IR表示。

冠狀動脈增強CT使用德國西門子雙源螺旋CT(SOMATOM Definition Flash);冠脈鈣化積分使用Raggi Circulation 2000模塊;骨密度檢測使用美國GE公司的雙能X線骨密度儀(LUNAR/DPX Bravo),進行質控后偏差在- 0.1% ～-0.4%。

1.3 分組

對納入的受試者依據冠脈鈣化積分進行分組,將積分為0者作為對照組,積分大于0者為冠脈鈣化組,探究CAC積分與骨質疏松癥之間的關系。同時,依據冠脈增強CT結果分為冠脈狹窄組和無冠脈狹窄組,進一步探討2型糖尿病患者冠脈狹窄與骨質疏松癥指標的關系。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 基線資料

冠脈鈣化組的年齡、ALP、腰圍、體質量指數(body mass index,BMI)、FBG高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。病程、血壓、臀圍、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、糖化白蛋白(glycosylated albumin,GSP)、HbA1c、C-P、FINS、胰島素敏感指數(HOMA-IS)、胰島素抵抗程度(HOMA-IR)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (alanine transaminase,ALT)、肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白與肌酐比值(ACR)、超敏C反應蛋白(hypersensitivity C-Reactive Protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、鈣、磷、白蛋白、25(OH)D3方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 冠脈鈣化組與對照組基線資料比較

2.2 冠脈鈣化組與對照組組間骨密度及骨代謝相關指標比較

兩組在骨密度及骨代謝指標等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 冠脈鈣化組與對照組骨密度及骨代謝相關指標比較

2.3 冠脈鈣化組各項指標與骨密度的相關性分析

各項指標與BMD進行相關性分析結果顯示,肌酐、尿酸、磷、25(OH)D3、β-CTX、PTH與L1～4BMD、L2～4BMD、股骨頸BMD和全髖BMD均有相關性(P<0.05);其中有無冠心病既往史與L1～4BMD、L2～4BMD相關(P<0.05),絕經年限與L2～4BMD相關(P<0.05),年齡、絕經年限、腰圍、臀圍、收縮壓、HDL-C、HOMA-IS、尿素氮與股骨頸BMD相關(P<0.05),年齡、絕經年限、臀圍、收縮壓、HDL-C、FINS、HOMA-IS與全髖BMD相關(P<0.05)。見表3。

表3 冠脈鈣化組各項指標與骨密度的相關性

2.4 冠脈鈣化與各項指標的Logistic回歸分析

本研究共納入冠脈鈣化患者156例,無冠脈鈣化患者44例。經分析結果顯示,冠脈是否鈣化與年齡、腰圍、白蛋白、有無冠心病既往史、有無頸動脈粥樣硬化、有無冠狀動脈狹窄相關(P<0.05)。見表4。

表4 冠脈鈣化與其他指標的Logistic回歸分析

2.5 冠狀動脈狹窄與各項指標的Logistic回歸分析

本研究所納入受試者中,冠脈狹窄者142例,無冠脈狹窄者58例。經分析顯示,冠脈是否狹窄與腰圍、收縮壓、絕經年限、磷、有無冠脈鈣化、有無冠心病既往史之間存在相關性(P<0.05)。見表5。

3 討論

臨床中大多數冠脈事件都是由不穩定斑塊的破裂或侵蝕直接導致的[2]。研究顯示冠脈鈣化程度可預測冠脈突發死亡事件的危險性[3]。近年來,糖尿病患者骨質疏松癥的患病率不斷增高,2型糖尿病合并骨質疏松癥的患者,極易發生冠脈鈣化等心血管不良事件[6-7]。本研究對2型糖尿病患者的血糖、血脂、骨轉換指標、骨密度、冠狀動脈增強CT等指標進行檢測,探討2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質疏松指標的關系。

本研究對象的血糖水平較高,FBG為(9.69±4.09)mmol/L,HbA1c為(9.39±2.19)%。冠脈鈣化組的FBG顯著高于對照組(P<0.05),冠脈鈣化組的HbA1c高于對照組,但無統計學差異,這可能與對照組的樣本量較少相關。本研究納入人群的25(OH)D3水平為(16.75±6.87)ng/mL,較2016年寧志偉等[8]的報道略高,其研究顯示北京居民25(OH)D3水平為(12.3±7.5)ng/mL,可能與近幾年糖尿病患者對預防維生素D缺乏的認知水平有所提升、額外補充維生素D有關。本研究顯示,冠脈鈣化組與對照組組間骨代謝標志物及BMD等指標均無統計學差異,與相關研究結果一致[9]。但本研究進一步對冠脈鈣化組患者的BMD與其他指標進行了相關性分析以及Logistic回歸分析。

本研究提示,冠脈鈣化組內椎體和髖部BMD與患者β-CTX、PTH、25(OH)D3、磷呈顯著負相關。劉永菊等[10]研究顯示絕經后女性患者的BMD與β-CTX呈負相關,與本研究結果一致,不同的是25(OH)D3與BMD呈正相關。究其原因可能為本研究所納入受試者不完全為絕經后女性,且與年齡、樣本量、采樣時間、所處地域以及生活方式不同有關。PTH是骨代謝指標之一,可調節鈣磷代謝,對骨形成具有雙向調節作用,本研究顯示高水平的PTH會影響骨代謝。許海琦等[11]的研究顯示2型糖尿病患者的PTH與BMD呈負相關,對于PTH水平升高的糖尿病患者易出現骨量減少或骨質疏松,與本研究結果相一致。PTH水平升高會增加成骨細胞的凋亡,減少成骨細胞的分化、增強破骨細胞的功能、促使骨微循環改變等[12]。本研究發現磷與BMD呈負相關,鈣與BMD無明顯相關性。賀立俠等[13]發現在2型糖尿病患者中,從骨量正常到骨質疏松,Ca、P呈現下降的趨勢。長期處于高血糖狀態會引發滲透性利尿,增加Ca、P的排出,降低其水平,進而刺激PTH分泌,使溶骨作用增強、骨吸收增加[14]。

根據2017年《原發性骨質疏松癥診療指南》[15]的診斷標準,本研究人群中骨質疏松癥的患病率為16.5%,有33例研究對象可診斷為骨質疏松癥。本研究表明,冠心病既往史、冠脈狹窄情況、頸動脈粥樣硬化與腰椎BMD呈正相關。進一步完善Logistic回歸分析提示,冠心病既往史、冠脈狹窄情況、頸動脈粥樣硬化為冠脈鈣化的致病危險因素;冠心病既往史與冠脈鈣化為冠脈狹窄的致病危險因素。葛保民等[16]研究發現老年女性患者冠心病和BMD存在相關性,骨質疏松是老年女性冠心病的獨立危險因素,在老年患者中積極防治骨質疏松癥或可減緩心血管事件的發生。該結論與本研究不完全相同,可能與本研究樣本量有限以及研究對象涵蓋了男女兩個性別等原因有關。本研究再次證實,冠脈鈣化與冠心病顯著相關,與以往研究結果一致,冠脈存在鈣化能判定斑塊的存在[3]。

綜上,該組2型糖尿病患者的血糖控制不佳,而高血糖產生的糖基化終末產物會增加破骨細胞對骨吸收的誘導,使骨轉換水平增高、骨丟失速率加快,發生骨質疏松癥的危險性增加[17-19]。本研究證實冠心病既往史、冠脈狹窄情況與腰椎骨密度相關,冠脈鈣化與冠脈狹窄顯著相關。冠脈狹窄、冠心病既往史、頸動脈粥樣硬化是冠脈鈣化的危險因素,冠脈鈣化是冠心病的致病危險因素。故2型糖尿病患者如控制血糖、預防骨質疏松癥或可降低冠心病的患病率。當然,本研究尚存在不足之處,比如樣本量有限、采樣時間范圍大、受試者不完全為絕經后女性等,未來還需進一步探索2型糖尿病患者冠脈鈣化與骨質疏松癥的關系。