sBCMA、MCL-1與初治多發性骨髓瘤患者以硼替佐米為基礎的化療方案療效的關系*

藺旭紅,吳 雯

陜西省西安市中心醫院血液科,陜西西安 710003

多發性骨髓瘤(MM)屬于血液系統惡性腫瘤,其主要表現為骨髓中漿細胞異常增殖,臨床癥狀可見骨髓漿細胞浸潤導致血細胞減少、溶骨性病變及免疫功能下降等[1]。近年來,硼替佐米等新藥的開發和應用,有效改善了MM患者的療效及預后,該藥在MM的治療中展現出獨特的優勢,加之其耐受性良好,已受到廣泛重視[2]。然而,因MM患者臨床上存在極強的異質性,即便選用硼替佐米作為基礎的化療方案,仍有部分患者出現疾病進展及預后不良[3],故有效預測初治MM患者的療效顯得尤為重要,可為臨床治療方案的調整提供參考依據。血清B細胞成熟抗原(sBCMA)屬于腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員之一,可在MM細胞中生長、存活,并發揮關鍵性作用[4]。髓樣細胞白血病蛋白-1(MCL-1)則是B細胞淋巴瘤-2蛋白家族成員之一,其在骨髓瘤細胞生長過程中扮演著重要角色[5]。然而,關于上述兩項指標和MM患者化療療效的研究鮮有報道。鑒于此,本文研究了sBCMA及MCL-1水平與初治MM患者以硼替佐米為基礎的化療方案療效的關系,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年1月至2022年1月收治的83例初治MM患者作為研究對象,其中男45例,女38例;年齡<60歲59例,年齡≥60歲24例;國際分期系統(ISS)分期:Ⅰ～Ⅱ期45例,Ⅲ期38例;分型:輕鏈型17例,重鏈型66例;吸煙23例;飲酒12例。納入標準:(1)符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[6]中關于MM的相關診斷標準;(2)首次發病;(3)入組前未接受過任何相關治療;(4)均接受以硼替佐米為基礎的化療方案治療。排除標準:(1)合并重要臟器功能嚴重受損;(2)伴有其他惡性腫瘤;(3)存在重大感染或先天性免疫性疾病;(4)年齡<18歲;(5)神志異常;(6)同期參與其他研究。入組人員均已簽署知情同意書。該研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1化療方案 治療第1、4、8、11天予以注射用硼替佐米(江蘇豪森藥業集團有限公司,國藥準字H20173307,規格:3.5 mg)靜脈推注,劑量1.3 mg/(m2·d)。治療第1、2、3、4天予以注射用環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H32020856,規格:0.1 g)靜脈滴注,劑量200 mg/(m2·d)。治療第1、2、4、5、8、9、11、12天予以地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司,國藥準字H42020019,規格:5 mg/mL)靜脈滴注,20 mg/d。所有患者均完成2～4個療程的化療方案。

1.2.2臨床資料收集 采用醫院病歷系統收集所有患者臨床資料,包括血小板計數、清蛋白(Alb)、乳酸脫氫酶(LDH)、血肌酐(Scr)水平。

1.2.3sBCMA及MCL-1水平檢測 采集所有患者治療后晨起空腹靜脈血5 mL,離心獲取血清保存至低溫冰箱中備用。離心條件:半徑8 cm,速度3 500 r/min,時長10 min。采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測,操作以試劑盒說明書為準。有關試劑盒均購自美國R&D公司。

1.3療效評價及分組 參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)相關標準[7]判定療效,包括完全緩解(CR)、嚴格意義的CR(sCR)、部分緩解(PR)、非常好的PR(VGPR)、微小緩解(MR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。總有效=CR+sCR+PR+VGPR+MR。按照療效,將研究對象分為有效組和無效組。

2 結 果

2.1兩組患者各項臨床資料對比 有效60例,無效組23例。兩組患者性別、年齡、分型和吸煙、飲酒患者比例及血小板計數、Alb、LDH、Scr水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。有效組ISS分期Ⅲ期患者比例低于無效組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者各項臨床資料對比[n(%)]

2.2兩組患者sBCMA及MCL-1水平對比 有效組sBCMA及MCL-1水平均低于無效組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者sBCMA及MCL-1水平對比

2.3初治MM患者化療療效影響因素的多因素Logistic回歸分析 將初治MM患者以硼替佐米為基礎的化療方案療效作為因變量,賦值如下:有效=0,無效=1。以表1、2中差異有統計學意義的指標[sBCMA(<62.05 ng/mL=0,≥62.05 ng/mL=1),MCL-1(<74.95 pg/mL=0,≥74.95 pg/mL=1),ISS分期(Ⅰ～Ⅱ期=0,Ⅲ期=1)]作為自變量。經多因素Logistic回歸分析發現sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者化療無效的危險因素(P<0.05),見表3。

表3 初治MM患者化療療效影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4sBCMA、MCL-1單獨及聯合預測初治MM患者化療無效的效能 ROC曲線分析結果顯示,sBCMA及MCL-1聯合預測初治MM患者化療無效的曲線下面積(AUC)為0.895,明顯大于sBCMA和MCL-1單獨預測(AUC分別為0.751、0.766),見表4、圖1。

圖1 sBCMA、MCL-1單獨及聯合預測初治MM患者化療無效的ROC曲線

表4 sBCMA、MCL-1單獨及聯合預測初治MM患者化療無效的效能

3 討 論

關于MM的具體發病機制存在一定的爭議,目前普遍認為遺傳、環境等多種因素共同參與了骨髓瘤細胞的生長、增殖及凋亡[8-9]。MM患者生存期存在明顯差異,短則數月,長則10年以上[10]。抑制異基因造血干細胞是目前國內外公認的可根治MM的手段,但其臨床應用存在一定局限性[11-12]。隨著硼替佐米等新藥的開發應用,MM的治療獲得突破性進展,患者預后獲得明顯改善[13]。硼替佐米作為首個上市的蛋白酶體抑制劑,主要作用機制是抑制蛋白酶體功能,從而誘導細胞凋亡或抑制血管生成,實現殺傷MM細胞,且能作用在骨髓微環境,影響MM細胞黏附,調控多種細胞因子的表達,進而改善MM細胞對常規化療藥物的耐藥性[14]。然而,實際工作中發現MM患者對硼替佐米的靈敏度不一,從而導致臨床療效有所差別[15]。故有效評估MM患者以硼替佐米為基礎化療方案的療效,對治療方案的調整和患者預后改善具有重要意義。

本研究結果表明,有效組sBCMA及MCL-1水平、ISS分期Ⅲ期患者比例均低于無效組,差異均有統計學意義(P<0.05),且經多因素Logistic回歸分析發現sBCMA≥62.05 ng/mL及MCL-1≥74.95 pg/mL、ISS分期Ⅲ期均是初治MM患者以硼替佐米為基礎化療方案治療無效的危險因素(P<0.05)。分析原因,sBCMA主要表達在B淋巴細胞及漿細胞表面,參與MM細胞生長、存活過程。其中sBCMA與MM患者的腫瘤負荷密切相關,且MM患者骨髓內異常增殖的漿細胞會分泌大量的sBCMA進入腫瘤微循環[16],故sBCMA水平直接反映腫瘤負荷強度。隨著療效提高,腫瘤負荷降低,sBCMA水平下降,因此sBCMA可作為評估療效的可靠指標之一。MCL-1可通過調節凋亡蛋白相互結合過程,從而抑制其活性,間接影響MM細胞凋亡,MCL-1水平升高反映MM患者存在較大的腫瘤負荷,臨床治療難度較大,患者往往難以從治療方案中獲益,導致療效欠佳[17]。程慧麗等[18]研究報道發現,sBCMA可作為評估MM患者疾病狀態和療效的新指標之一。聶澤強等[19]研究報道顯示,MCL-1是MM患者預后的預測因素之一,其水平越高,MM患者預后越差。上述2項研究均為本研究結果提供了強有力的佐證。ISS分期可反映MM患者病情嚴重程度,病情越重則ISS分期越高,因此ISS分期越高的患者治療難度越大,符合既往研究結論[20]。此外,ROC曲線分析結果顯示,sBCMA及MCL-1可作為預測初治MM患者以硼替佐米為基礎的化療方案療效的生物學標志物,且2項指標聯合預測的效果更佳。

綜上所述,sBCMA及MCL-1與初治MM患者以硼替佐米為基礎的化療方案療效密切相關,可能成為預測初治MM患者對以硼替佐米為基礎的化療方案療效的輔助指標。