D-二聚體對新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染者發展重癥風險的預測價值*

劉倩倩,魯作華,劉興暉,趙曉靜

上海市浦東新區公利醫院檢驗科,上海 200135

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的新變體奧密克戎變異株具有更高的傳播性、更強的親和力和許多與免疫逃逸相關的區域突變[1]。奧密克戎刺突蛋白對人血管緊張素轉換酶2受體有更強的親和力,可能與其傳染性強、傳播速度快相關[2]。盡管這種變異的致死率較低,但隨著被感染人數的不斷增加,可能會出現不可預測的突變[1]。這種新變體感染的主要表現為“輕度感染”,包括頭痛、身體痛、肌肉痛、咳嗽、發燒和嚴重疲勞[3]。對于有基礎疾病、免疫功能缺陷的感染者仍存在疾病向重癥和危重癥發展的風險,甚至出現死亡。

以往SARS-CoV-2感染的重癥和死亡患者中,普遍存在彌漫性血管內凝血及肺栓塞,這與D-二聚體(D-D)高度相關。新型冠狀病毒感染(COVID-19)與血栓性和炎癥事件發生的增加有關,導致患者的發病率和病死率升高[4-6]。研究證明,SARS-CoV-2刺突蛋白可誘發人內皮細胞炎癥因子釋放,導致內皮功能障礙[7-8],這可能是患者血管內微血栓形成的主要原因,與疾病嚴重程度直接相關。奧密克戎變異株在刺突蛋白中至少有30個氨基酸發生了突變,這些突變中有19個位于受體結合域(RBD),負責刺突蛋白與血管緊張素轉化酶2(ACE2)結合,這些突變增加了疾病易損性[1]。本研究旨在探討感染奧密克戎變異株的非重癥患者發展為重癥的潛在影響因素及患者入院時D-D水平對其發展為重癥風險的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年4-6月本院感染奧密克戎變異株患者294例作為研究對象。納入標準:(1)入院時臨床分型為非重癥(即輕型或普通型);(2)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[9],符合重癥發展高危人群標準。排除標準:(1)近2年有惡性腫瘤手術及治療史;(2)定期血液透析,長期口服抗凝藥;(3)近6個月內有手術史;(4)反復感染SARS-CoV-2。根據住院期間疾病發展結局結合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[9]中關于臨床分型及重癥/危重癥高危人群定義將患者分為非重癥組(252例)和重癥組(42例)。非重癥組男133例,女119例;年齡66～101歲,中位年齡83歲;住院時間5～27 d,中位住院時間11 d;重癥組男25例,女17例;年齡55～99歲,中位年齡86歲;住院時間3～44 d,中位住院時間13 d。重癥組中由輕型、普通型轉為重癥、危重癥病例住院時間2～14 d,中位住院時間為4 d。本研究獲得本院倫理委員會批準同意(GLYY 1s2022-006)。

1.2方法 采集所有患者入院24 h內4 mL乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血,采用邁瑞BC6900儀器及配套試劑檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、中性粒細胞百分比(NEUT%)、C反應蛋白(CRP)水平;再采集4 mL肝素鋰抗凝血于2 h內以3 000 r/min離心15 min后分離血漿。并采用Nano-Checker 710免疫層析檢測儀及配套試劑檢測血漿中的血小板壓積(PCT)、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平,采用Vitros5600全自動生化免疫分析儀及配套試劑檢測肌鈣蛋白I(TNI)水平;采集2.7 mL枸櫞酸鈉(109 mmol/L)真空抗凝血于2 h內以2 500 r/min離心15 min后分離血漿,并采用CP3000全自動血凝分析儀及配套試劑檢測血漿中的D-D、纖維蛋白原(FIB)水平。

2 結 果

2.1非重癥組與重癥組感染奧密克戎變異株患者入院時臨床資料比較 兩組患者合并腦血管病、腎功能不全、其他肺部疾病、阿爾茨海默病比例,以及WBC、NEUT%、CRP、PCT、DD、FIB水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 非重癥組與重癥組感染奧密克戎變異株患者臨床資料比較

2.2感染奧密克戎變異株患者發展為重癥的多因素Logistic回歸分析 以患者是否發展為重癥作為因變量,賦值如下:重癥=1,非重癥=0,將D-D、NEUT%、WBC、CRP、PCT、FIB原值輸入,結果顯示入院時D-D和NEUT%是感染奧密克戎變異株患者疾病發展為重癥的影響因素(P<0.05),見表2。

表2 感染奧密克戎變異株患者發展為重癥的多因素Logistic回歸分析

2.3D-D、NEUT%單獨及聯合檢測對感染奧密克戎變異株患者發展為重癥的預測效能 ROC曲線結果顯示,D-D單獨預測奧密克戎變異株患者發展為重癥的曲線下面積(AUC)為0.856(95%CI:0.793～0.919),NEUT%單獨預測的AUC為0.809(95%CI:0.736～0.881),D-D和NEUT%聯合預測的AUC為0.872(95%CI:0.808～0.930),見表3。

表3 D-D、NEUT%單獨及聯合檢測對感染奧密克戎變異株患者發展為重癥的預測效能

3 討 論

既往研究表明,D-D水平升高是COVID-19患者常見的表現,其被認為是與疾病嚴重程度、持續炎癥和潛在血栓形成有關的代表凝血激活的生物標志物[5]。本研究發現,D-D在預測奧密克戎變異株感染者發展為重癥中具有預測價值。

本研究中入院時臨床分型為輕型或普通型奧密克戎變異株感染者294例,住院期間42例患者發展為重癥/危重癥,住院時D-D水平和NEUT%是感染奧密克戎變異株患者疾病發展為重癥的影響因素(P<0.05)。武漢同濟醫院對COVID-19患者的研究顯示,365例(23.4%)嚴重感染,1 196例(76.6%)輕度感染,嚴重感染患者中發現D-D和FIB水平顯著升高(1.8 μg/mLvs.0.5 g/L,P<0.001;5.3 μg/mLvs.4.3 g/L,P<0.001),并在關于嚴重感染發病率的薈萃分析中,證實嚴重感染與入院時DD水平升高相關[10]。已有許多研究報道COVID-19重癥患者的D-D水平高于非重癥患者,與疾病的嚴重程度相關[11]。但是并未涉及COVID-19患者疾病的發展過程。本研究發現,D-D、NEUT%、CRP、FIB、WBC水平在重癥組中較高,差異均有統計學意義(P<0.05),并且D-D和NEUT%是奧密克戎變異株感染者疾病發展為重癥的影響因素(P<0.05)。可能與NEUT釋放的NEUT胞外管道(NETs),包含與血漿高凝能力相關的促凝物質,從而增加血栓形成的風險有關。

D-D是纖溶酶與交聯纖維蛋白相互作用的產物,其水平升高反映凝血途徑終末端纖維蛋白凝塊增加及纖溶活性異常,提示奧密克戎變異株感染重癥患者微血管血栓形成和凝血功能障礙,所以在疾病向重癥/危重癥發展時,D-D水平與體內炎癥反應有較強的相關性。

本研究存在一定的局限性。治療方案的差異可能導致生物標志物對疾病發展的預測存在偏差,激素等抗感染治療對炎癥和凝血指標的潛在作用可能會影響其對疾病發展趨勢的預測價值。盡管奧密克戎變異株感染者住院死亡風險較低,但仍應對其保持高度關注,為今后奧密克戎變異株感染者的病情評估提供參考依據。