子癇前期患者血清VEGF 、PLGF及血漿D-dimer水平與妊娠結局關系的研究

高海鋒

寶雞市中心醫院檢驗科,陜西寶雞 721008

子癇前期(PE)出現在妊娠20周后,以高血壓、蛋白尿為臨床表現,是導致孕婦和圍生兒預后不良、發病和死亡的主要原因[1-4]。目前,PE的發病原因及機制尚不明確,臨床主要依據血壓監測、癥狀等進行診斷。因此發掘有效的預測指標是預防孕婦和圍生兒預后不良的重要手段,也是降低其發病率和死亡率的關鍵所在。血管內皮生長因子(VEGF)是維持孕婦內皮細胞完整性和促進血管生成的重要因子。有研究表明,VEGF表達對胚泡發育有影響,其水平下調可影響胎盤功能,最終導致流產[5-6]。胎盤生長因子(PLGF)主要在胎盤組織表達,有調節胎盤滋養細胞和內皮細胞生長的作用[7]。有研究表明,PE患者PLGF表達水平明顯下調[8]。D-二聚體(D-dimer)是反映繼發性纖溶活性強度的敏感指標,D-dimer與PE病情密切相關,對PE具有較好的預測價值,可用于預測PE患者胎兒不良結局[9-10]。目前,VEGF、PLGF和D-dimer三項聯合檢測與妊娠結局關系的文獻鮮有報道。本研究通過研究PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer的水平,探討其與妊娠結局的關系,以期為臨床提供參考依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月至2022年8月本院產科收治的PE患者116例作為研究對象。根據病情嚴重程度分為輕度PE組(38例)和重度PE組(78例)。納入標準:(1)孕周≥28周,超聲檢測孕周與實際孕周時間相符;(2)符合PE診斷標準[11];(3)單胎自然受孕,月經周期規律;(4)無抗凝藥物或抗血小板藥物使用史;(5)既往無重要器官器質性病變。排除標準:(1)多胎妊娠或前置胎盤、宮內感染或胎膜早破等;(2)胎兒先天畸形;(3)原發性高血壓;(4)糖尿病或妊娠期糖尿病;(5)腎功能不全;(6)妊娠期肝內膽汁淤積癥;(7)生殖道、泌尿道或其他部位感染;(8)伴隨心腦血管、肝臟、腎臟等臟器功能損害;(9)惡性腫瘤、免疫性疾病、出血性疾病。另選取同期住院待產的正常妊娠產婦50例作為對照組。所有研究對象及其家屬均知情同意并簽署知情同意書,本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1資料收集 記錄3組年齡、孕前體質量指數(BMI)、采血孕周、孕次、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、24 h尿蛋白定量等數據。

1.2.2檢測指標 采集3組空腹靜脈血3 mL置于2個促凝管中各1 mL,枸櫞酸鹽抗凝管中1 mL,VEGF檢測采用ELISA測定,試劑盒由北京健平金星生物科技有限公司提供;PLGF檢測采用免疫熒光法,試劑盒由寧波奧丞生物科技有限公司提供;D-dimer檢測采用膠乳免疫比濁法,試劑盒由上海太陽生物技術有限公司提供。

1.2.3妊娠結局指標 包括母體結局和胎兒結局。母體結局指標包括并發癥發生率、低蛋白血癥、肝臟損害、腎臟損傷、胸腹水、妊娠高血壓并發癥等發生的例數;胎兒結局指標包括胎盤早剝、圍生兒死亡、新生兒窒息、新生兒顱內出血、新生兒肺炎等發生的例數。

2 結 果

2.13組一般資料比較 3組年齡、BMI、采血孕周、孕次比較,差異均無統計學意義(P>0.05);與對照組比較,重度PE組和輕度PE組SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血清VEGF、PLGF與血漿D-dimer水平比較 與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清VEGF水平、血漿D-dimer水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清PLGF水平均下降,且重度PE組低于輕度PE組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清VEGF、PLGF與血漿D-dimer水平比較

2.3PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量的相關性 Spearman相關分析結果顯示,PE患者血清VEGF水平和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈正相關(P<0.05),PLGF水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈負相關(P<0.05)。見表3。

表3 PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量的相關性

2.4PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與PE病情程度的相關性 Spearman相關分析結果顯示,VEGF與PE病情呈正相關(r=0.712,P=0.001),PLGF與PE病情呈負相關(r=—0.412,P=0.001),D-dimer與PE病情呈正相關(r=0.783,P=0.001)。

2.5重度PE組、輕度PE組妊娠結局比較 PE患者妊娠常見結局包括胎盤早剝、圍生兒死亡、早產、極低體質量兒、新生兒肺炎等。輕度PE組妊娠結局不良情況均少于重度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 重度PE組、輕度PE組妊娠結局比較[n(%)]

3 討 論

PE是一種以炎癥和抗血管生成狀態為特征,與炎癥、慢性免疫激活和內皮功能障礙有關的全身綜合征。PE可繼發心力衰竭、胎盤早剝、腦水腫、肺水腫等并發癥,還可降低胎盤功能,引發早產、胎兒窒息、胎兒窘迫、胎兒生長受限等,嚴重危害孕婦和圍生兒的健康及妊娠結局,是導致孕婦和圍生兒死亡的主要原因,孕婦妊娠期患病率為5.6%～9.4% ,可增加妊娠不良事件風險,全世界每年超過7萬名產婦和50萬名胎兒死于PE[12-14]。因此早期預測PE風險是減少孕婦和圍生兒并發癥、降低死亡率、扭轉妊娠結局的關鍵。

VEGF是一種具有高度生物學活性的二聚體陽離子糖蛋白,對血管內皮細胞有高度特異性,具有增加血管通透性、促進內皮細胞增殖等生物學功能。MANNAERTS等[15]研究表明,PE主要病理基礎為全身小血管痙攣,且血管內皮細胞受損早于PE癥狀的出現,認為血管內皮損傷及其所致機體凝血-抗凝-纖溶系統功能失衡可能是PE的重要發病機制。眾多研究結果顯示,VEGF水平在PE患者中明顯升高,并參與胎盤血管的損傷過程,可作為PE患者病情判斷的預測指標[16-17]。本研究結果顯示,與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清VEGF水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。提示VEGF可作為評估PE病情嚴重程度的指標。本研究還發現,VEGF水平在不同SBP、DBP的組別中存在差異,重度PE組高于輕度PE組,輕度PE組高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),對VEGF和SBP、DBP相關性進一步研究發現,PE患者血清VEGF水平與SBP、DBP均呈正相關(P<0.05),提示通過監測VEGF水平可預估血壓高低,并以此來評估病情的嚴重程度。對24 h尿蛋白定量的檢測發現,重度PE組高于輕度PE組,輕度PE組亦高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),提示隨著PE病情的加重,24 h尿蛋白定量水平逐漸升高,這可能與VEGF可以改變內皮細胞的結構和功能,從而增加血管的通透性,導致血漿蛋白外滲的作用機制相關[18-19]。因此PE患者有必要定期監測24 h 尿蛋白定量水平,并及時檢測血清總蛋白和清蛋白水平,以及時補充丟失的蛋白,滿足機體日常功能的需求。

PLGF屬于VEGF家族成員之一,是一種分泌性同型二聚體糖蛋白,通過與滋養細胞、血管內皮細胞上的絡氨酸激酶受體結合發揮作用,可誘導血管內皮細胞增殖、遷移、激活,促進胎盤血管形成[20]。有研究表明,PLGF水平在PE患者血清中明顯降低,影響了滋養細胞的增殖和植入,造成胎盤血供不足,從而導致PE的發生[21-22]。因此PLGF與PE的發生存在密切的聯系,可能是預測PE很有價值的生物學指標。本研究結果顯示,與對照組比較,PE患者血清PLGF水平下降,且重度PE組低于輕度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。提示PLGF對PE病情程度的鑒別具有較好的臨床價值。對PLGF與SBP、DBP和24 h 尿蛋白定量的相關性的進一步研究發現,PLGF水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈負相關(P<0.05),提示隨著PE疾病的進展,PLGF水平逐漸下調,可作為疾病進展及治療、預后的監測指標。

D-dimer是纖維蛋白原的降解產物之一,常用于反映機體血液凝固狀態,也可反映纖維蛋白的降解和聚合狀態,是評價機體纖溶狀態的特異標志物,其水平升高提示機體存在繼發性纖溶亢進[23]。楊敏等[24]研究表明,D-dimer水平異常升高與復發性流產密切相關;高穎等[25]研究表明,妊娠期高血壓患者血清 D-dimer水平升高,對胎盤生長及胎兒生長、發育均有影響。本研究結果顯示,與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血漿D-dimer水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。提示D-dimer水平可作為PE病情嚴重程度評估的鑒別指標,與葛立玲等[26]和司徒翠瑤等[27]研究結果一致。進一步研究發現,血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈正相關(P<0.05),提示監測D-dimer水平變化有助于提示血壓的高低變化及血管通透性增高導致蛋白尿的出現,對PE病程的監測具有十分重要的臨床意義。

本研究將PE患者妊娠結局進行了比較,結果顯示,在胎盤早剝、圍生兒死亡、早產、極低體質量兒、新生兒肺炎等妊娠結局的發生比例中,輕度PE組妊娠結局不良情況均少于重度PE組,差異均有統計學意義(P<0.05)。表明隨著PE患者病情的加重,胎兒或新生兒發生不良風險的結局概率增大,提示臨床醫生應盡早并持續檢測血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平,以評估孕婦PE發生的風險,為圍生兒或圍生兒不良結局的干預及預后提供可靠的依據。

綜上所述,妊娠婦女血清VEGF和血漿D-dimer水平升高、血清PLGF水平降低與PE的發生和發展密切相關,通過檢測血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平可以及時、有效評估PE的病情,并對圍生兒的結局具有一定的預測價值。