氟班色林片的制備工藝研究

王 瀟,李 鑫,王天宇,劉宏濤

哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,哈爾濱 150076

性欲減退障礙(hypoactive sexual desire disorder,HSDD)是一種常見的女性性功能障礙,其是由激素水平及大腦控制性欲的神經(jīng)遞質(zhì)不平衡而引發(fā)的,表現(xiàn)為性幻想和性欲望缺失且伴有明顯的痛苦或人際交往困難,影響成年女性,包括絕經(jīng)后的女性[1-3]。在全球范圍內(nèi)約8.9%的18～44歲女性、12.3%的45～64歲女性以及7.4%的65歲及以上女性患有HSDD[4-6]。

氟班色林(flibanserin)作用于中樞血清素受體,其既是5-羥色胺1A(5-hydroxy tryptamine 1A,5-HT1A)激動(dòng)劑,也是5-羥色胺2A(5-hydroxy tryptamine 2A,5-HT2A)拮抗劑,還是多巴胺D4受體非常弱的部分激動(dòng)劑[5-8]。氟班色林最初被鑒定為一種潛在的抗抑郁藥物,在早期的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能夠顯著改善女性抑郁患者性欲降低的問題[9-10]。這一發(fā)現(xiàn)促使研究者對(duì)將氟班色林用于治療絕經(jīng)前女性性欲障礙進(jìn)行進(jìn)一步研究。氟班色林作為治療絕經(jīng)前女性HSDD的新型非激素類藥物[11],于2015年8月由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,商品名為Addyi,這是FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療女性性功能障礙的藥物[12]。本研究開發(fā)的氟班色林片劑,參考國外上市的氟班色林片的公開專利申請(qǐng)說明書對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,為后期生產(chǎn)氟班色林片劑提供理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZP-12型旋轉(zhuǎn)式智能壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限公司);RCY-808型智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司);YD-2型片劑硬度儀(天津鑫洲科技有限公司);CS-2型片劑脆碎度測(cè)定儀(天津市精拓儀器科技有限公司);ZB-2型智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠);2695型Alliance高效液相色譜儀[沃特世科技(上海)有限公司]。

1.2 試藥

氟班色林原料藥(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.81%,北京博達(dá)綠洲醫(yī)藥科技研究有限公司);氟班色林片(美國Sprout公司);一水乳糖(德國美嘉樂公司);微晶纖維素(M-101、SH-101)、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂均購自安徽山河藥品用輔料股份有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 氟班色林片劑的處方

根據(jù)已上市氟班色林片劑的處方及原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,擬定處方,見表1,并對(duì)處方進(jìn)行工藝篩選與考察。

表1 氟班色林片劑的處方

2.2 單因素實(shí)驗(yàn)篩選氟班色林片劑的制劑處方

2.2.1微晶纖維素型號(hào)的篩選 參考原研制劑的組成和片質(zhì)量,固定處方中氟班色林的用量為10 g、一水乳糖的用量為11.99 g、羥丙甲基纖維素的用量為0.8 g、硬脂酸鎂的用量為0.17 g,分別用型號(hào)為M-101和SH-101的微晶纖維素11.99 g制備樣品,考察所制氟班色林片劑在醋酸介質(zhì)中60 min的累積溶出率,從而篩選微晶纖維素的最佳型號(hào)。不同型號(hào)的微晶纖維素對(duì)片劑的影響見圖1。

圖1 微晶纖維素型號(hào)的篩選結(jié)果

由圖1可見,2種微晶纖維素在60 min內(nèi)的累積溶出率相似,但在介質(zhì)中用M-101制得的氟班色林片劑最終溶出率較高,故選擇微晶纖維素M-101進(jìn)行后續(xù)研究。

2.2.2一水乳糖與微晶纖維素比例的篩選 一水乳糖作為填充劑可提高藥物的溶解度,處方中的微晶纖維素也能起到填充的作用,且微晶纖維素與一水乳糖配合使用能加快藥物在體內(nèi)的溶出速度[13]。將一水乳糖與微晶纖維素的比例設(shè)定為1∶1、2∶1、3∶1、4∶1,考察制得顆粒的流動(dòng)性、可壓性、溶出行為、脆碎度,以篩選兩者最佳的處方用量。結(jié)果見表2。

表2 一水乳糖與微晶纖維素不同比例所制顆粒指標(biāo)的考察結(jié)果

由表2可知,當(dāng)一水乳糖與微晶纖維素的比例為4∶1時(shí),制得顆粒的可壓性和流動(dòng)性不佳,累積溶出率相對(duì)較低;一水乳糖與微晶纖維素比例為1∶1、2∶1、3∶1時(shí),制得顆粒的可壓性、流動(dòng)性等指標(biāo)較好且累積溶出率較高。

2.2.3潤滑劑用量的考察 硬脂酸鎂的用量會(huì)影響粉末的流動(dòng)性和壓片過程的潤滑效果[14],且硬脂酸鎂對(duì)制劑的崩解時(shí)限有影響,本研究選擇潤滑效果好的硬脂酸鎂,并對(duì)其用量進(jìn)行篩選。在處方固定量的條件下,添加不同量的硬脂酸鎂(0.17、0.23、0.34、0.44、0.51 g),考察制得顆粒的流動(dòng)性和崩解時(shí)限,以確定硬脂酸鎂的用量。硬脂酸鎂的用量對(duì)片劑的影響見表3。

表3 潤滑劑用量的考察結(jié)果

由表3可知,隨著硬脂酸鎂用量的增多,盡管物料的流動(dòng)性增強(qiáng),但崩解性能不佳,當(dāng)硬脂酸鎂用量為0.17 g時(shí),流動(dòng)性、崩解時(shí)限等指標(biāo)均為最佳,故選擇硬脂酸鎂的用量為0.17 g。

2.2.4羥丙甲基纖維素用量的考察 羥丙甲基纖維素的用量不同會(huì)使藥物粉末黏合的緊密程度不同,固定處方中其他組分的用量,添加不同用量的羥丙甲基纖維素(0.20、0.40、0.60、0.80、1.00 g)分別制備片劑?？疾熘频闷瑒┑耐庥^、脆碎度、崩解時(shí)限及硬度,以確定羥丙甲基纖維素的用量。結(jié)果見表4。

表4 羥丙甲基纖維素用量的考察結(jié)果

由表4可知,當(dāng)羥丙甲基纖維素的用量為0.2 g時(shí),片劑出現(xiàn)崩邊的情況,且片體有裂痕;當(dāng)羥丙甲基纖維素的用量為0.4 g時(shí),脆碎度超過1%且有崩邊的情況出現(xiàn);當(dāng)羥丙甲基纖維素的用量為0.6～1.0 g時(shí),片劑的外觀較好,脆碎度、硬度均合格。因此,確定羥丙甲基纖維素的用量為0.6～1.0 g。

2.2.5潤濕劑的篩選 分別選用體積分?jǐn)?shù)為90%、75%、50%的乙醇溶液及水作為潤濕劑,考察不同體積分?jǐn)?shù)潤濕劑對(duì)片劑的影響。結(jié)果見表5。

表5 使用不同潤濕劑的制粒情況

由表5可知,與將體積分?jǐn)?shù)為50%的乙醇溶液作為濕潤劑相比,用體積分?jǐn)?shù)為70%、95%的乙醇溶液作為濕潤劑的制粒情況更好且軟材可塑性較好,故選擇體積分?jǐn)?shù)為70%～95%的乙醇溶液作為潤濕劑制備片劑。

2.3 正交實(shí)驗(yàn)篩選氟班色林片劑的制劑處方

在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,參照《中華人民共和國藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》)(2020年版)[15]以外觀、片質(zhì)量、硬度、脆碎度作為評(píng)價(jià)指標(biāo),用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化制劑處方[16-19],選取3個(gè)因素(一水乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比、潤濕劑的體積分?jǐn)?shù)、羥丙甲基纖維素的用量),每個(gè)因素取3個(gè)水平,因素與水平見表6,評(píng)價(jià)指標(biāo)見表7,結(jié)果見表8,方差分析結(jié)果見表9。

表6 氟班色林片劑處方的因素與水平

表7 氟班色林片劑處方的評(píng)價(jià)指標(biāo)

表8 處方正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表9 處方正交方差分析結(jié)果

由表9可見,3個(gè)因素對(duì)片劑影響的大小順序?yàn)?A>C=B,即一水乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比>潤濕劑的體積分?jǐn)?shù)=黏合劑羥丙甲基纖維素的用量,且因素A具有顯著性差異,其最優(yōu)水平為A1B1C3,即一水乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為3∶1,潤濕劑的體積分?jǐn)?shù)為85%,羥丙甲基纖維素的用量為0.85 g。

2.4 單因素實(shí)驗(yàn)考察氟班色林片的制備工藝

按照優(yōu)化得到的最佳處方,以原料藥粉碎粒徑、壓片方法、壓片壓力、崩解劑內(nèi)加和外加比例作為氟班色林片工藝條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的因素,以硬度、脆碎度、藥物累積溶出率為指標(biāo)確定各因素的最優(yōu)值。

2.4.1壓片方法的篩選 根據(jù)最佳處方,用粉末直接壓片和濕法制粒壓片2種方法制備片劑,通過溶出實(shí)驗(yàn)測(cè)定其溶出度,根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)钠瑒┲苽浞椒?。結(jié)果見圖2。

圖2 不同壓片方法制備的氟班色林片的溶出曲線

由圖2可見,用濕法制粒壓片法和粉末直接壓片法制得的片劑在60 min內(nèi)的累積溶出率均達(dá)到了90%以上,且f2因子均大于50,但使用濕法制粒壓片法制得的片劑在60 min內(nèi)的累積溶出率更高。因此,選擇濕法制粒壓片法作為氟班色林片劑的壓片方法。

2.4.2原料藥粒徑的考察 氟班色林是一種難溶性物質(zhì)[20],為了提高片劑的溶出率,需要考察原料藥的粒徑對(duì)片劑外觀性狀、脆碎度、溶出度的影響,將原料藥分別過40、60、80、100、200目篩,研究原料藥粒徑對(duì)片劑的影響。結(jié)果見表10。

表10 原料藥粒徑對(duì)片劑累積溶出率的影響

由表10可知,原料粉末的粒徑直接影響片劑的質(zhì)量,原料藥的粒徑越小,制得片劑的脆碎度與60 min累積溶出率越好,原料藥過100目篩與200目篩時(shí),制得片劑的脆碎度與60 min累積溶出率無明顯差別。因此,選擇將原料藥過100目篩。

2.4.3壓片壓力的篩選 在最佳處方條件下,調(diào)整壓片機(jī)的壓力制備不同硬度的片劑樣品,測(cè)定其脆碎度以及包衣后在醋酸介質(zhì)中60 min的累積溶出率,從而確定片劑的硬度范圍。結(jié)果見表11。

表11 壓片壓力對(duì)片劑脆碎度和累積溶出率的影響

由表11可見,當(dāng)壓片壓力為70～90 N·cm-2時(shí),制得的片劑不僅脆碎度符合《中國藥典》中的要求,而且60 min累積溶出率也較高,達(dá)到了90%以上,故選擇壓片壓力為70～90 N·cm-2。

2.4.4崩解劑內(nèi)加與外加比例的考察 崩解劑內(nèi)加與外加比例對(duì)片劑的崩解有一定影響,將崩解劑微晶纖維素的內(nèi)加與外加比例分別設(shè)定為3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3,以崩解時(shí)限作為考察指標(biāo)確定最佳的崩解劑內(nèi)加與外加比例。結(jié)果見表12。

表12 崩解劑內(nèi)加與外加比例的考察結(jié)果

由表12可見,當(dāng)微晶纖維素內(nèi)加、外加比例在2∶1～1∶1范圍內(nèi)時(shí),片芯的崩解時(shí)限較短,故將崩解劑內(nèi)加、外加比例設(shè)定在2∶1～1∶1范圍內(nèi)。

2.5 正交實(shí)驗(yàn)考察氟班色林片的制備工藝

在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,以崩解劑內(nèi)加與外加比例、壓片壓力、原料藥的粒徑為因素,以氟班色林的累積溶出率為指標(biāo),設(shè)計(jì)3因素3水平正交實(shí)驗(yàn),見表13,確定制備工藝的最佳條件。氟班色林片處方工藝正交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表14。氟班色林片處方工藝正交實(shí)驗(yàn)方差分析結(jié)果見表15。

表13 氟班色林片劑制備工藝的因素與水平

表14 氟班色林片處方工藝正交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

表15 氟班色林片處方工藝正交實(shí)驗(yàn)方差分析的結(jié)果

由表15可知,對(duì)片劑溶出率的影響程度依次是A>C>B,即微晶纖維素內(nèi)加與外加比例>原料藥的粒徑>片劑的硬度,最佳處方工藝為A1B2C2,即微晶纖維素內(nèi)加與外加比例為1.6∶1,片劑的硬度為80 N·cm-2,原料藥的粒徑為80目。由方差分析結(jié)果可知,A因素的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 最佳處方工藝驗(yàn)證

按照最佳工藝處方制備3批樣品進(jìn)行驗(yàn)證,通過考察其外觀、崩解時(shí)限、累積溶出率,以及制粒情況,對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行考察。結(jié)果見表16。

表16 最佳處方工藝驗(yàn)證結(jié)果

由表16可見,在該制備條件下,制得的3批次氟班色林片的外觀良好,易制粒且顆粒流動(dòng)性好,崩解時(shí)限及累積溶出率均符合要求,表明該處方合理,制備工藝穩(wěn)定、可行。

3 討論

用單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)對(duì)氟班色林片劑的處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,以一水乳糖與微晶纖維素作為填充劑,考察顆粒的流動(dòng)性和可壓性,在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)微晶纖維素內(nèi)加與外加及不同比例均會(huì)導(dǎo)致片劑的崩解情況不同,故確定外加與內(nèi)加微晶纖維素的比例對(duì)處方的優(yōu)化具有重要意義;篩選最佳的潤濕劑以免影響制粒過程及后續(xù)壓片。最終確定氟班色林片劑的最佳處方為一水乳糖17.10 g、微晶纖維素M-101 3.33 g、羥丙甲基纖維素0.85 g、硬脂酸鎂0.17 g、一水乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為3∶1,以體積分?jǐn)?shù)85%的乙醇溶液作為潤濕劑,最佳制備工藝原料藥粒徑為80目,采用濕法制粒壓片,微晶纖維素內(nèi)加與外加比例為1.6∶1,片劑硬度為80 N·cm-2。以此處方工藝制得片劑的硬度、崩解時(shí)限及累積溶出率均較好,且符合《中國藥典》中的要求,該研究為大規(guī)模生產(chǎn)氟班色林片劑提供了科學(xué)依據(jù)及相應(yīng)的工藝參數(shù)。