銀杏二萜內酯葡胺注射液聯合雙重抗血小板治療急性非心源性輕型卒中的效果

馬文陽,湯武裝,孫 楊,李 杰*

1.江蘇大學附屬宜興醫院神經內科,宜興 214200;2.無錫市第二人民醫院神經內科,無錫 214001

急性缺血性卒中是腦血管狹窄或閉塞導致供血障礙所致的腦血管疾病,發病率呈逐年增高的趨勢[1]。輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke,MIS)占缺血性卒中比例較大[2]。MIS發病初期癥狀較輕微,有較高比例的患者可能會發展為進展性卒中或出現卒中復發,從而導致嚴重的臨床結局[3],目前推薦短療程(10～21 d)阿司匹林聯合氯吡格雷治療MIS[4],可降低卒中復發風險,但仍有部分患者會進展或復發[5]。銀杏二萜內酯葡胺注射液(Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection,DGMI)廣泛用于輕、中度缺血性卒中患者的治療,其具有抗血小板聚集、清除自由基、改善血液循環等作用,從而減少神經細胞凋亡、保護神經細胞[6]。本研究旨在探討DGMI聯合雙重抗血小板(雙抗)治療急性非心源性輕型卒中的臨床療效,為診治急性非心源性輕型卒中患者提供一定的臨床參考。

1 一般資料

分析無錫市第二人民醫院神經內科住院的355例急性非心源性輕型卒中患者的資料,根據患者入院后是否加用DGMI分為聯合用藥組和雙抗組。

納入標準:(1)診斷符合中國急性缺血性腦卒中診療指南;(2)輕型卒中[美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤5分];(3)發病7 d內;(4)頭顱電子計算機斷層掃面(CT)或磁共振成像(MRI)證實為急性缺血性卒中;(5)資料完整的患者。

排除標準:(1)合并明顯心、肝、腎功能不全疾病;(2)存在精神疾病或認知障礙病史;(3)過去1個月內接受過大型手術,有明顯創傷或出血疾病;(4)存在抗血小板藥物禁忌證;(5)心源性卒中;(6)臨床資料不完整。

2 方法

2.1 治療方法

收集所有入組患者的臨床基線資料,包括年齡、性別、吸煙史及既往史(包括腦梗死、高血壓、糖尿病、冠心病及高脂血癥)等資料。入院后根據頭顱MRI及頭顱磁共振血管成像(MRA)檢查結果將急性腦梗死新發病灶根據顱內血管供血分布分為前循環腦梗死和后循環腦梗死,同時記錄患者入院后首次空腹血的實驗室指標[肌酐、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-L)及同型半胱氨酸)],根據患者入院時的臨床癥狀、體格檢查及神經系統檢查及NHISS和改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分等,評估患者的神經功能缺損程度。

患者入院后根據神經科醫師意向治療給予患者雙抗治療或在雙抗組治療的基礎上加用DGMI輔助治療等治療方案,其余治療為神經科醫師根據具體情況對癥治療。雙抗組共納入了153例患者,使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療。聯合用藥組納入了202例患者,在雙抗組治療的基礎上使用DGMI治療,2組均根據患者具體情況給予常規的降壓、降糖及降脂等治療。

2.2 觀察指標

(1)觀察2組患者治療前和治療后14 d的NIHSS評分及mRS評分,評價患者近期神經功能缺損及恢復情況;(2)記錄治療后30 d、90 d和6個月的結局事件,包括主要結局和次要結局,主要結局是卒中復發(包括缺血性卒中和出血性卒中),次要結局是出血性事件(包括任何出血性事件,如皮膚黏膜出血、胃腸道黏膜出血及顱內出血等)。(3)記錄2組患者治療期間的不良反應。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 2組一般資料的比較

根據患者基本信息,入院后接受雙抗治療的患者為153例,聯合用藥組為202例。聯合用藥組患者男性145例,平均年齡為(65.31±10.59) 歲,吸煙人數為45例,既往有腦梗死病史61例,高血壓177例,糖尿病79例,冠心病22例,高脂血癥39例,入院NIHSS評分為(2.28±1.59)分,mRS評分為(1.76±0.78) 分,前循環腦梗死133例,后循環腦梗死22例,肌酐(71.86±40.21) μmol·L-1,同型半胱氨酸(15.14±9.21) μmol·L-1,LDL-L(2.73±1.011) mmol·L-1。2組年齡、性別、吸煙史、腦梗死病史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、入院NIHSS評分、mRS評分、肌酐、同型半胱氨酸及LDL-L比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組一般資料的比較

3.2 2組用藥前后神經功能指標的比較

2組治療14 d后的NIHSS評分、mRS評分均低于治療前,且聯合用藥組低于雙抗組,2組比較差異有統計學意義(P<0.05),見表2和表3。

表2 2組治療前后NIHSS評分的比較

表3 2組治療前后mRS評分的比較

3.3 2組結局事件的比較

對患者隨訪30 d、90 d及6個月,結果顯示,90 d和6個月卒中復發發生率比較差異有統計學意義(P值分別為0.023、0.003)。30 d、90 d和6個月2組次要結局比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 2組患者30 d、90 d及6個月結局事件的比較

3.4 卒中復發的多因素Logistic回歸分析

90 d和6個月2組卒中復發率比較差異有統計學意義,進一步行Logistic回歸分析DGMI與卒中復發之間的關系,將治療后90 d和6個月的卒中復發分別作為因變量,將影響因素年齡、性別、吸煙史、卒中病史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥及DGMI作為自變量。結果表明,DGMI是降低90 d和6個月卒中復發的獨立保護性因素(P<0.05)。見表5和表6。

表5 影響90 d卒中復發的多因素比較

表6 影響6個月卒中復發的多因素比較

4 討論

輕型卒中復發的最高風險期通常是在初次發生缺血性事件后的最初幾天[7-8]。急性非心源性輕型卒中治療包括靜脈溶栓、抗血小板、血管內治療等方式[9]。靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的首選治療方式[10],但對MIS的靜脈溶栓治療仍存在一定爭議[11],目前建議短期使用雙重抗血小板治療,但在接受了雙抗治療的患者中仍有10%～20%的患者早期復發,部分原因是存在血小板藥物抵抗[12]。因此,有研究提出采用雙抗聯合擴血管等藥物治療可以取得良好效果[13]。

DGMI是銀杏葉提取物制劑,主要成分是銀杏內酯A、銀杏內酯B和銀杏內酯C,多項基礎實驗證明,DGMI可改善大鼠的腦缺血再灌注損傷,從而改善神經功能[14-15]。DGMI的主要成分銀杏內酯是血小板激活因子受體拮抗劑[16],可有效抑制血小板活化因子受體的活性以及血小板的聚集,發揮血腦屏障保護作用,從而保護神經細胞[17]。亦有Meta分析研究已經證實DGMI在改善急性缺血性卒中患者的臨床療效和神經功能方面有良好的效果[18]。

三聯抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度(triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke,TARDIS)試驗[19]給予發病48 h內的缺血性卒中及短暫性腦缺血患者三聯抗血小板(聯合阿司匹林、氯吡格雷和雙密達莫)治療,對比雙抗治療(阿司匹林或氯吡格雷和雙密達莫),研究發現,強化抗血小板治療未降低復發性卒中或短暫性腦缺血發作的發生率和嚴重程度,且顯著增加了嚴重出血的風險,因此不能把三聯抗血小板作為常規的臨床實踐。

本研究采用DGMI聯合雙抗治療急性非心源性輕型卒中,結果顯示,治療14 d后,2組的NIHSS評分和mRS評分均下降,且聯合用藥組低于對照組,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明,聯合用藥組較雙抗組更有利于改善急性非心源性卒中患者的神經功能,可改善患者的近期預后。進一步觀察2組結局事件,對于卒中復發,2組30 d卒中復發風險比較差異無統計學意義,90 d及6個月2組患者卒中復發比例顯著降低,2組比較差異有統計學意義(P值分別為0.023、0.003),結果表明,DGMI聯合雙抗治療急性非心源性輕型卒中會降低90 d和6個月卒中復發風險。對于次要結局,隨訪30 d、90 d及6個月期間,聯合用藥組和雙抗組比較差異無統計學意義(P值分別為0.587、0.569、0.337),結果表明,DGMI聯合雙抗不會增加出血風險。本研究對聯合用藥組和雙抗組90 d和6個月中卒中復發的影響因素進行了二元回歸分析,結果顯示,DGMI是卒中復發的獨立保護性因素,表明DGMI聯合雙抗比單用雙抗會降低卒中復發風險。分析原因可能是DGMI不僅具有抗血小板聚集作用,同時可能會降低抗血小板聚集藥物抵抗的發生率,從而降低卒中的復發[20]。DGMI作為一種具有抗血小板聚集、改善腦血管循環、清除自由基等多種作用的中藥制劑,聯合抗血小板治療,不同于三聯抗血小板治療,雙抗聯合DGMI可改善患者的近期預后、降低卒中復發率且不會增加出血風險。30 d 2組卒中復發風險比較差異無統計學意義,可能是由于2組的樣本量較少。

綜上所述,DGMI聯合雙抗治療急性非心源性缺血性卒中的效果顯著,有利于改善患者的神經功能缺損,降低卒中復發,且不會增加出血風險,安全性較好,為急性非心源性缺血性卒中的治療提供了臨床參考依據。但該研究存在樣本量小、其他藥物治療影響的不足,應增加樣本量進一步研究;該研究雖排除了心源性患者,但對其他分型及亞組未做分析,需要進一步研究。