阿加曲班聯合米氮平對腦小血管病患者腦源性神經營養因子水平的影響

徐倩倩,錢旭東,孫 凡,劉 恒,竇志杰,龔 靜,張 建

1.承德醫學院附屬醫院神經內科,承德 067000;2.隆化縣醫院內科,隆化 068150

腦小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)又稱為小卒中,多發于45歲以上的中老年人群[1]。大多數研究認為,內皮功能障礙及血腦屏障破壞是其主要的發病原因,因此,臨床治療多以營養腦神經、改善腦循環、高壓氧及理療等保守方式治療為主[2]。CSVD患者腦內多種腦小血管因發生血栓而堵塞,繼而引起腦小血管病發作,因而需積極行抗凝治療[2]。阿加曲班是抗凝藥物,主要是抑制凝血,從而預防或者治療缺血性腦卒中或動脈閉塞癥等疾病[3]。米氮平是一種新型腎上腺素能和特異性5-羥色胺能拮抗劑類抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA),可用于治療抑郁癥[4]。基于此,本研究擬使用阿加曲班聯合米氮平治療CSVD,觀察其對CSVD患者情感障礙、腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)水平的影響。

1 一般資料

選取承德醫學院附屬醫院治療的120例CSVD患者,用隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組60例。2組年齡、性別、受教育年限比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料的比較

納入標準:①均符合《中國腦小血管病診治共識》[5]中CSVD的診斷標準;②依從性好;③臨床資料完整;④對本研究藥品有過敏史者。

排除標準:①患有中樞神經系統感染及腦部腫瘤患者;②患有嚴重的心、腎、肝等臟器疾病且功能障礙患者;③腦部大面積缺血、意識模糊不清者且不能配合完成治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2組均給予常規治療,包括控制血壓及血糖、抗血小板聚集、抗凝及保護腦細胞、營養腦神經等積極對癥治療。在以上治療的基礎上,對照組給予奧扎格雷鈉聯合米氮平治療,奧扎格雷鈉(海南惠普森藥業有限公司,國藥準字H20000216,規格為4 mL∶80 mg)每次40～80 mg,溶于500 mL生理鹽水或50 g·L-1葡萄糖注射液中,每日1～2次,24 h連續靜脈滴注,1～2周為1個療程,根據年齡﹑癥狀適當增減用量;米氮平(山西康寶生物制品有限公司,國藥準字H20140031,規格為15 mg×30 s)治療,初始劑量為15 mg·d-1,在1周內劑量增加至30 mg·d-1,每日1次。觀察組給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司,國藥準字J20110012,規格為20 mL∶10 mg)治療。阿加曲班60 mg·d-1持續泵入,連續2 d,后5 d給予每次10 mg持續泵入,每日2次。根據年齡、癥狀適當增減用量。米氮平片與對照組用量保持一致。2組均治療6周。

2.2 2組相關指標

分別抽取治療前、治療后所有患者空腹靜脈血5 mL,將血液樣本靜置后于30 min內以3 000 r·min-1、半徑5 cm離心10 min,分離上清液,置于-80 ℃冰箱中儲藏備用。用全自動血液分析儀檢測全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、血沉;用酶聯免疫吸附試驗檢測血清BDNF、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平,試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。取血清,室溫放置30 s,制備標準血清及溶液,配制300 μL洗板液洗板30 s后倒出,并將微孔拍干。在微孔中導入50 μL檢測緩沖液(pH7.4、0.05 mol·L-1磷酸鹽緩沖液臨用前加小牛血清至終濃液10%),將50 μL標準液(BDNF、hs-CRP和VEGF標準品濃度稀釋的溶液)及樣本和檢測抗體置于微孔中,封板,以1 000 r·min-1振蕩,室溫(25 ℃±2 ℃)孵育2 h,洗板,將100 μL的酶標記物導入檢測孔,封板,以1 000 r·min-1振蕩,于恒溫室溫內放置45 min,洗板,將100 μL底物液加入微孔,室溫遮光孵育30 min后加入100 μL終止液,振蕩均勻,用酶標儀檢測450 nm處的吸光度值。

2.3 情感障礙及美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)評分測定

漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分包括24個項目,其中14個項目分0～4分5個等級,10個項目分0～2分3個等級,總分為76分,分數越低表示精神抑郁狀況越輕。漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)評分包括14個項目,每個項目分0～4分5個等級,總分為56分,評分≥29分為嚴重焦慮;21～<29分為明顯焦慮;14～<21分為焦慮;7～<14分為可能有焦慮;<7分表示無焦慮。NIHSS評分包括11個項目,總計42分,分值越高表示神經功能缺損越嚴重。

2.4 療效標準及不良反應

顯效:HAMD、HAMA評分下降50%～75%;有效:HAMD、HAMA評分下降30%～<50%;無效:HAMD、HAMA評分下降<30%。總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。記錄、統計所有患者不良反應發生情況,包括凝血障礙、頭暈乏力、肝功能異常等癥狀。

2.5 統計學方法

3 結果

3.1 2組血液流變學的比較

治療前,2組患者血液流變學指標比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者的全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積和血沉均降低,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血液流變學的比較

3.2 2組相關指標的比較

治療前,2組患者的hs-CRP、BDNF、VEGF水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高;且觀察組hs-CRP、VEGF水平均低于對照組,BDNF水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組實驗室相關指標比較

3.3 2組情感障礙相關評分及NIHSS評分的比較

治療前,2組患者HAMD、HAMA、NIHSS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組患者HAMD、HAMA、NIHSS評分均降低;且觀察組HAMD、HAMA、NIHSS評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組情感障礙相關評分及NIHSS評分的比較

3.4 2組治療效果的比較

觀察組的總有效率(91.67%)高于對照組(76.67%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

3.5 2組不良反應發生情況的比較

治療后觀察組不良反應總發生率(11.67%)高于對照組(10.00%),差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應情況 (n=60)

4 討論

情感障礙是指患者會出現持續性情緒低落或者情感高漲,也可以表現為2種情感反應交替發作[6],主要表現為抑郁、失眠、早醒,思維、動作變遲緩,記憶力減退,興趣活動下降,嚴重者會有自殺等念頭。HAMD、HAMA評分是心理治療機構評估抑郁或焦慮程度最常用的測評工具[7],NIHSS評分用于評估卒中患者的神經功能缺損程度[8]。米氮平為治療抑郁癥的常用藥物,該藥物起效快、藥效強而穩定,不僅能改善抑郁癥患者的睡眠質量及精神方面的癥狀,且不良反應較少[9]。奧扎格雷鈉是抗血小板聚集、抑制血栓素合成的藥物,可阻止血小板聚集,從而達到溶栓效果,是臨床用于治療急性腦梗死的首選藥物,但該藥容易引起出血性疾病的發生,個別患者還會出現過敏、胃腸道反應、血液系統疾病等不良反應[10]。與奧扎格雷鈉相比,阿加曲班的出血傾向小、安全性較高[11]。本研究結果顯示,治療后2組患者的HAMD、HAMA、NIHSS評分均下降,血液流變學指標改善,且阿加曲班聯合米氮平療效更顯著,表明阿加曲班聯合米氮平可改善患者的焦慮、抑郁等負面情緒,有效緩解壓力,改善生活質量,提高精神健康水平,促進患者回歸正常生活。

BDNF是在腦內合成的一種蛋白質,它廣泛分布于中樞神經系統,對中樞神經系統神經元的存活、分化、生長、發育起重要作用[12]。相關研究發現,BDNF參與了活性依賴的神經元損傷后再生修復的過程,其中人們對BDNF在認知功能相關的前額葉、海馬等部位的損傷修復機制的研究相對較多[13]。對于腦缺血患者缺血、缺氧環境可破壞神經元的動態平衡,機體對缺血、缺氧進行的代償或適應機制隨即啟動,該機制通過上調BDNF進而對腦損傷起到關鍵的保護作用[14]。腦血管病變患者病理過程中存在炎性反應,致使機體抗氧化功能降低[15]。VEGF能誘導已有血管的再生或者新血管的生長[16],改善神經細胞生長的微環境,是胚胎發育和血管修復的關鍵[17]。阿加曲班具有較強的抗凝作用,能可逆性地與凝血酶的活性位點結合[18];其機制是通過抑制凝血酶的催化或誘導反應,對游離的以及與血凝塊相連的凝血酶均有一定的抑制作用[19],包括血纖維蛋白的形成、凝血因子的活化以及蛋白酶C的活化等[20]。本研究結果顯示,治療后,患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高,且阿加曲班聯合米氮平療效更顯著,表明阿加曲班可促進CSVD神經功能的恢復,改善周圍神經損傷及中樞內神經膠質細胞損傷。

綜上所述,阿加曲班聯合米氮平治療CSVD可有效提高患者的臨床療效及BDNF水平,有效改善患者的血液流變學及焦慮、抑郁等負面情緒,且安全性較高。但本研究樣本納入量較小、觀察時間有限,未對阿加曲班聯合米氮平對CSVD患者的遠期療效進行研究,需進一步擴大樣本量深入研究。