氨茶堿聯(lián)合百令膠囊對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病氣道功能及相關(guān)指標(biāo)的影響

李竺宜,彭俊杰,楊從意,呂 瑩,姚楷南

深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院感染性疾病科,深圳 518000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)具有不完全可逆氣流受限的特征,病情呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD的臨床表現(xiàn)以氣道阻塞為主,患者肺部存在慢性炎癥,肺臟受損,在全球死亡原因中居第四位[1]。COPD的主要病理改變?yōu)闅獾乐厮?這也是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。常規(guī)支氣管擴(kuò)張藥物吸入難以抑制氣道重塑的進(jìn)展。氨茶堿是臨床治療COPD的常用藥,可有效舒張支氣管平滑肌,且具有一定抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用[2-3]。百令膠囊為補(bǔ)肺益氣中成藥,善治由肺腎兩虛引起的氣喘、咳嗽,其在穩(wěn)定期COPD患者治療中的應(yīng)用日益增多。本院在穩(wěn)定期COPD的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用氨茶堿和百令膠囊取得了較好的效果,本研究擬探討該治療方案對患者氣道重塑的影響,以明確其作用機(jī)制。

1 一般資料

選取收治的穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡為18～80歲;滿足COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)(《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4])且病情處于穩(wěn)定期;慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)分級≤Ⅲ級;規(guī)律接受常規(guī)西藥治療6個月以上;患者能積極配合治療,且均獲隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn):對試驗用藥過敏者;伴有急、慢性肺炎者;存在惡性腫瘤疾病者;肺功能Ⅳ級者;呼吸衰竭者;精神病患者;嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損者;無法配合研究者;由其他疾病(如囊性纖維化、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等)導(dǎo)致氣流受限者;存在免疫系統(tǒng)疾病者;近期應(yīng)用過免疫抑制劑者;中途退出研究者。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入96例患者。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組、A組和B組,每組32例。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者知情了解并簽署了知情同意書。

2 方法

2.1 治療方案

對照組患者接受常規(guī)西藥治療,包括對GOLD分級Ⅰ～Ⅱ級者給予硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(山東京衛(wèi)制藥有限公司,規(guī)格為100 μg×200掀)吸入,每日2次,每次1吸,對GOLD Ⅲ級者給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑[瑞典AstraZeneca AB,規(guī)格為布地奈德(160 μg·吸-1),富馬酸福莫特羅(4.5 μg·吸-1)]吸入,每日2次,每次1吸。另外,對合并高血壓、糖尿病者給予降壓、降糖等對癥治療。持續(xù)治療8周。

A組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用氨茶堿緩釋片(西南藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為0.1 g),每次0.1 g,每日2次,口服給藥,持續(xù)用藥8周。

B組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用氨茶堿緩釋片(西南藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為0.1 g)和百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,規(guī)格為0.5 g),持續(xù)用藥8周。氨茶堿用法、用量與A組相同。百令膠囊劑量為每次5片,每日3次。

2.2 檢測方法

(1)血清指標(biāo)檢測:治療前3 d及治療結(jié)束后3 d,分別采集患者的空腹肘靜脈血5 mL,抗凝保存并靜置分層。用高速離心機(jī)以2 000 r·min-1離心5 min后,取上清液,置于-70 ℃保存待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、核因子-κB(nuclear factor- κB,NF-κB)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4,NOX4)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)水平。

(2)氣道功能檢測:治療前3 d及治療結(jié)束后3 d,分別用肺功能儀測定1次氣道功能參數(shù)。檢查前需停用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素等藥物24 h以上。測定指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity,FEV1/FVC)、50%肺活量最大呼氣流速(maximal expiratory flow after 50% of the FVC has been not exhaled,MEF50)、中段呼氣流速(maximal expiratory flow after 25%～75% of the FVC has been not exhaled,MEF25～75)及25%肺活量用力呼氣流速(maximal expiratory flow after 25% of the FVC has been not exhaled,MEF25)。

2.3 觀察指標(biāo)

①比較3組治療前后的血清炎癥因子、生長因子及氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平的變化情況;②比較3組患者治療前后的氣道功能參數(shù)變化情況;③治療前、治療結(jié)束當(dāng)天及治療后1個月,分別用簡化36醫(yī)療結(jié)局研究量表[5](36-item short form survey instrument,SF-36)對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評價,量表滿分為100分,得分越高表示生活質(zhì)量越好;④記錄、比較3組治療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 基線資料的比較

3組患者的性別、平均年齡、平均病程及GOLD分級比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者基線資料的比較

3.2 治療前后的氣道功能參數(shù)的比較

治療前,3組的各氣道功能參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組的FEV1、FEV1/FVC、MEF50、MEF25～75和MEF25均明顯升高(P<0.05),3組的各氣道功能參數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,FEV1、FEV1/FVC、MEF50、MEF25～75和MEF25均為B組>A組>對照組,組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后氣道功能參數(shù)的比較

3.3 治療前后血清炎癥因子水平的比較

治療前,3組患者的血清IL-2和IL-18水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的血清IL-2和IL-18水平均明顯降低(P<0.05),3組患者的血清IL-2、IL-18水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,血清IL-2和IL-18水平均為B組

表3 3組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較

3.4 治療前后血清生長因子水平的比較

治療前,3組患者的血清VEGF、NGF及b-FGF水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的血清VEGF、NGF及b-FGF水平均明顯降低(P<0.05),3組患者的血清VEGF、NGF及b-FGF水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,血清VEGF、NGF及b-FGF水平均為B組

表4 3組患者治療前后血清生長因子水平的比較

3.5 治療前后氣道重塑分子水平的比較

治療前,3組的各氣道重塑分子水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組的TGF-β1、NOX4、NF-κB及MMP-9水平均明顯降低(P<0.05),且TGF-β1、NOX4、NF-κB及MMP-9水平均為B組

表5 3組患者治療前后氣道重塑分子水平的比較

3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間,對照組有1例(3.13%)出現(xiàn)惡心,A組有2例(6.25%)發(fā)生不良反應(yīng)(輕度惡心1例,咽喉不適1例),B組有2例(6.25%)發(fā)生不良反應(yīng)(惡心1例,口干1例)。3組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.354,P>0.05)。

3.7 生活質(zhì)量評分的比較

與治療前比較,治療結(jié)束當(dāng)天3組的SF-36評分均顯著升高(P<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個月,3組的SF-36評分均高于治療結(jié)束當(dāng)天(P<0.05),組間比較為B組>A組>對照組,組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 3組患者治療前后的SF-36評分

4 討論

COPD作為氣流受限的不完全可逆性呼吸系統(tǒng)疾病,即使患者處于病情穩(wěn)定期,機(jī)體仍存在一定的氣道炎癥,這種氣道炎癥狀態(tài)會對氣道黏膜、軟骨組織等造成緩慢損傷,進(jìn)而為急性氣道病原菌感染創(chuàng)造有利條件。研究指出[6],當(dāng)血茶堿質(zhì)量濃度>5 mg·L-1時可發(fā)揮治療作用,但質(zhì)量濃度>15 mg·L-1即可增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,血茶堿質(zhì)量濃度≤10 mg·L-1時具有一定的免疫調(diào)節(jié)及抗感染作用,能抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,釋放毒性蛋白,減弱外周血嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白對氣道上皮的毒性作用。茶堿還能抑制Th2細(xì)胞信使RNA表達(dá),減少支氣管黏膜中多種炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而緩解氣道炎癥,改善氣道高反應(yīng)性[7-8]。近期有研究顯示[9],低劑量茶堿治療COPD具有顯著的抗感染作用。

本研究結(jié)果顯示,加用氨茶堿緩釋片治療的A組患者,治療后的血清炎癥因子IL-2、IL-8水平均顯著低于常規(guī)應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素的對照組,并且A組治療后肺功能參數(shù)、氣道重塑分子、血清生長因子的改善效果均優(yōu)于對照組。這與同類文獻(xiàn)報道[10-11]的結(jié)果基本一致,其作用機(jī)制可能是氨茶堿的抗感染作用機(jī)制有別于激素類藥物,但氨茶堿可以增強(qiáng)激素的抗感染作用,氨茶堿與糖皮質(zhì)激素可通過不同的途徑發(fā)揮作用,二者起到協(xié)同作用,有助于氣道炎癥的控制、解除支氣管平滑肌痙攣,從而獲得較好的抗炎、解痙效果。

穩(wěn)定期COPD患者經(jīng)規(guī)律對癥藥物治療后,氣道相關(guān)病理改變可達(dá)到停滯狀態(tài),但最新研究發(fā)現(xiàn),單純支氣管擴(kuò)張藥物維持治療并不能逆轉(zhuǎn)氣道重塑過程。氣道炎癥是氣道重塑的基石,炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作-修復(fù)的過程會引起組織增生,引發(fā)不可逆或可逆性較差氣道通氣功能障礙、氣道高反應(yīng)性[12]。氣道重塑進(jìn)程的持續(xù)加劇是COPD患者病情進(jìn)展的主要機(jī)制,近期越來越多的學(xué)者推薦在穩(wěn)定期COPD治療中加入中成藥百令膠囊[13]。百令膠囊由冬蟲夏草菌絲制成,具有補(bǔ)肺益氣的功效。現(xiàn)代藥理研究顯示[14],百令膠囊的氨基酸、甘露醇、核酸及微量元素含量豐富,有良好的抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用。本研究結(jié)果表明,相比A組,聯(lián)用百令膠囊和氨茶堿緩釋出的B組治療后氣道功能參數(shù)(FEV1、FEV1/FVC、MEF50、MEF25～75、MEF25)升高的幅度更明顯,表明氨茶堿緩釋片與百令膠囊的聯(lián)合使用能有效改善COPD患者的大氣道功能及小氣道功能。

直徑<2 mm的小氣道是氣道重塑的主要場所,COPD患者的早期表現(xiàn)以黏液腺及上皮細(xì)胞增生為主,隨著病情進(jìn)展可發(fā)生杯狀細(xì)胞增多及管腔黏液分泌增加,小氣道管壁結(jié)締組織成分沉積,管壁平滑肌增厚,氣道壁血管增生,并最終發(fā)生纖維化,造成小氣道阻力增加、氣流受限,進(jìn)而使病情加重。氣道阻塞、呼吸受阻與氣道重塑密切相關(guān),COPD患者的氣道重塑會隨著病情的發(fā)展而不斷加重。在呼吸道重塑過程中,TGF-β1/Smade信號通路被激活是一個重要的作用機(jī)制[15]。NF-κB為TGF-β1上游分子,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶經(jīng)NF-κB途徑可促使氣道平滑肌表達(dá)TGF-β1,而TGF-β1為致纖維化生長因子,其具有促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖、生成細(xì)胞外基質(zhì),加快呼吸道重塑的作用[16]。高表達(dá)的NOX4可促進(jìn)平滑肌增生、細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白Ⅳ沉積,從而引發(fā)氣道重塑。另外,MMP-9在呼吸道重塑過程中也發(fā)揮著重要作用,MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì),促使基底膜上的氣道上皮脫落,炎癥細(xì)胞穿越血管壁到達(dá)炎癥部位,從而造成氣道損傷,引起氣道重塑。血清生長因子b-FGF能調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化,能通過促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖來促進(jìn)氣道重塑。NGF由支氣管肺泡巨噬細(xì)胞分泌,可加快中性粒細(xì)胞的分化、生長及趨化。VEGF則能通過結(jié)合相關(guān)受體來促進(jìn)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞合成,促進(jìn)氣道平滑肌增殖[17]。

本研究結(jié)果顯示,B組治療后的氣道重塑分子、血清炎癥因子及生長因子(b-FGF、NGF及VEGF)水平降幅均比另外2組更明顯。這一結(jié)果與曹利靜等[18-19]的研究結(jié)果一致,表明百令膠囊聯(lián)用氨茶堿可進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎作用,緩解氣道炎癥,抑制氣道上皮細(xì)胞增殖,延緩氣道重塑。本研究結(jié)果還顯示,B組治療后1個月的SF-36得分顯著高于另外2組,表明百令膠囊聯(lián)合氨茶堿治療穩(wěn)定期COPD能通過緩解氣道炎癥、解除呼吸肌痙攣、抑制氣道重塑及改善患者呼吸功能來提高患者的生活質(zhì)量,這與劉艷等[20]的報道相符。

綜上所述,對穩(wěn)定期COPD患者聯(lián)用氨茶堿和百令膠囊可有效發(fā)揮抗炎作用,改善患者的氣道功能,抑制氣道上皮細(xì)胞增殖,延緩氣道重塑進(jìn)程,且安全性好,是治療穩(wěn)定期COPD的理想方案。