限時飲食促進代謝健康的研究進展及展望

羅暢偉,廖粵生,徐珍

(江西科技學院 體育學院,江西 南昌,330098)

代謝性疾病是一種與遺傳、環境及生活方式等因素有關的疾病,主要包括有2型糖尿病、肥胖癥和脂肪肝等,其致病因素復雜、發展緩慢且難以治愈[1]。近年來,隨著居民生活水平的不斷提高,飲食結構與生活方式也隨之改變,不良的飲食結構(高糖和高脂飲食等)及生活方式(熬夜和久坐等)致使我國居民代謝性疾病的患病率逐年增加,給國家醫藥衛生系統帶來了嚴重的負擔。研究發現,每日營養攝入時間超過12 h或每日進食3次以上等不規律的飲食模式是誘導肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病的重要原因,也是導致代謝性疾病結果的重要的可變風險因素[2-4]。因此,改善居民日常生活的飲食模式是目前治療代謝性疾病的關鍵所在。目前,越來越多的證據表明,限時飲食(time-restricted eating, TRE)與人體的代謝功能密切相關,飲食時間能對代謝水平起到很好的調控作用[5-6]。研究發現,飲食模式主要通過與分子傳感器和效應器的相互作用影響脂質調節和葡萄糖穩態,飲食模式的改變會擾亂晝夜節律,從而引發肥胖癥、2型糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病[7]。因此,推測TRE可以通過不同器官中的細胞途徑來調控晝夜節律的穩定性以預防代謝性疾病。但就目前而言,TRE對代謝性疾病作用及潛在機理尚不清楚。因此,該文通過中國知網、PubMed、Web of Science和世界衛生組織(World Health Organization, WHO)等官網與相關數據庫,檢索并梳理相關文獻資料,綜述TRE促進代謝健康的臨床證據、分析其中的潛在機制并提出未來發展方向,以期為TRE在防治代謝性疾病領域中的應用提供一定的參考。

1 TRE簡述

表1 間歇性禁食的分類Table 1 Classification of intermittent fasting

2 飲食與代謝的關系

越來越多的證據表明,人體的生物鐘與代謝功能密切相關,飲食時間是代謝調節的一個重要可控因素。為了更好地摸清TRE與代謝性疾病的聯系,以下主要對生物鐘及飲食時間與代謝的關系進行闡述。

2.1 生物鐘與代謝的關系

生物鐘通常又被稱為生理鐘,是生物體生命活動的內在節律性,主要由生物體內的時間結構序所決定,其中晝夜節律是最主要的生物鐘節律,是生物鐘的一種表現形式,也是機體的內源性計時系統,代謝途徑、膽汁酸的合成以及自噬、免疫和炎癥等過程都由生物鐘驅動[14]。目前,晝夜節律鐘已被證實在生物體的生理和行為適應晝夜變化中發揮重要作用。研究發現,周期為24 h的晝夜節律主要通過同步代謝途徑、分離不相容的生理和生化機制以及改善能量消耗的途徑來調節人類的代謝過程[15]。熬夜、暴飲暴食和久坐等都是導致的晝夜節律紊亂從而誘發肥胖、代謝綜合征和心血管疾病的重要因素。研究發現,生物鐘的破壞和身體節律性與環境線索的錯位會引起內部同步性的喪失和代謝紊亂,造成肝臟脂肪變性、肥胖、代謝綜合征和糖尿病[16]。另一項研究表明,給予藥理學上的晝夜鐘功能增強劑可以選擇性地調節促炎癥細胞因子的產生和釋放,并改善體外和體內的代謝功能,提示晝夜節律和代謝之間是一種密切的相互作用關系[17]。因此,TRE作為一種生物體的外部調控因素,可以通過調節外周組織的晝夜節律來穩定機體的代謝紊亂。

2.2 飲食時間與代謝的關系

近年來,越來越多的人開始關注飲食時間對于代謝的影響。上述研究結果提示了生物鐘和代謝之間存在緊密的相互作用關系,而飲食時間對新陳代謝調節作用也在諸多研究中得以證實。研究發現,老鼠作為一種夜間活動的動物,夜間的食物攝入量占整天的70%～80%,如果將小鼠的食物攝入調整并限制在光照階段,其外周組織中的晝夜節律振蕩器就會與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中的中央起搏器分離,從而導致代謝過程的不同步,并增加患代謝性疾病的風險[18]。研究發現,以20 h的光照/黑暗周期的非侵入性方式模擬慢性晝夜節律紊亂后的小鼠表現為體重增加和肥胖的加速,代謝激素也偏離了正常水平[19]。隨著研究的不斷深入,在涉及人類的研究中也提供了類似的結果。一項關于進餐時間和頻率與肥胖和代謝綜合征關系的橫斷面研究報告稱,早晨進食與早晨未進食的人群相比,代謝綜合征的患病率較低,而夜間進食與夜間未進食的人群相比,代謝綜合征的患病率高出48%[20]。此外,另一項研究也得出了類似的結果,對8 153名40～54歲的成年人進行了為期4年的夜間飲食評估發現,有夜間飲食習慣的女性在隨訪時患代謝綜合征的幾率顯著高于沒有夜間飲食習慣的女性[21]。綜上所述,飲食時間與代謝密切相關,與晝夜節律保持一致的飲食時間是維持機體代謝健康的關鍵,TRE作為基于飲食時間的飲食方法是調節人體晝夜節律和生物鐘控制代謝功能的一種重要策略。

3 TRE促進代謝健康的臨床證據

表2 TRE促進代謝健康的臨床實驗結果Table 2 Results of a clinical trial of TRE for metabolic health

4 TRE促進代謝健康的作用機制

4.1 TRE通過上調胰島素敏感性促進代謝健康

胰島素是胰腺β細胞產生和分泌的一種主要代謝激素,在骨骼肌、肌肉和脂肪等組織中,胰島素主要負責刺激葡萄糖攝取和儲存糖原和脂類等能量[38]。胰島素還可以抑制肝臟中的葡萄糖生成,從而降低餐后血糖,以維持正常的血糖水平[39]。不健康的飲食模式和晝夜節律的中斷是調控胰島素敏感性的重要因素。有證據表明,胰腺β細胞中胰島素的產生和釋放受時鐘蛋白的調節,胰腺β細胞中時鐘基因的切除消除了胰島素分泌的晝夜模式,并將基線胰島素水平降低至小鼠的最低值以下[40-41]。研究發現,3周TRE的大鼠出現了頂極期的轉變,胰島素峰值水平增加了1倍[42]。研究發現,在患有前驅糖尿病的超重成人中,TRE干預增加了受試者胰島素敏感性,并改善了β細胞功能[25]。同樣,另一項關于TRE的研究報告了類似的結果,8周TRE上調了受試者的胰島素敏感性,降低了氧化應激水平[37]。綜上所述,胰島素敏感性水平較低是影響代謝健康的重要因素,TRE可通過上調胰島素敏感性水平促進代謝健康。

4.2 TRE通過減少炎癥反應促進代謝健康

飲食策略可以刺激炎癥產生,同樣也可以減少炎癥反應。越來越多的證據表明,IF是減少炎癥反應的重要途徑。現如今,高糖、高脂等的飲食導致居民的營養過剩,會激活促炎信號通路,導致代謝組織中產生慢性低度炎癥,從而影響機體代謝的正常功能[43]。TRE減少機體炎癥反應的積極作用已逐漸被揭示。研究發現,在TRE方案的干預下,小鼠脂肪組織中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和促炎性趨化因子(CCL8/MCP2)等促炎細胞因子在mRNA水平上無明顯炎癥反應[23]。此外,TRE減輕了包括TNF-α和白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等促炎因子的過度表達,提示TRE通過抑制炎癥反應和氧化應激來保護身體器官免受嚴重損傷[44]。脂聯素是一種膠原樣血漿蛋白,是反應炎癥的指標之一,其濃度在動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病和冠心病的過程中表現為較低水平。TRE增加了小鼠脂聯素的水平,提示TRE能降低炎癥反應,從而逆轉先前存在肥胖和2型糖尿病小鼠代謝性疾病的進展[22]。綜上所述,機體炎癥反應是影響代謝健康的重要因素,TRE可通過減少炎癥反應促進代謝健康。

4.3 TRE通過增強晝夜節律基因的表達促進代謝健康

晝夜節律是最主要的生物鐘節律,在促進代謝健康方面發揮了關鍵作用,代謝調節因子、效應器和傳感器的失活會擾亂正常代謝循環的合成代謝或分解代謝,并最終發展成代謝性疾病[45]。研究發現,哺乳動物雷帕霉素靶標(mammalian target of rapamycin, mTOR)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是調節細胞代謝、能量平衡和細胞生長的主要晝夜節律基因,該基因的失調可能導致肥胖、2型糖尿病和癌癥等代謝性疾病的發生[46]。TRE與晝夜節律的緊密作用關系是促進代謝健康研究的主要切入點。目前,已有相關學者對TRE通過增強晝夜節律基因的表達促進代謝健康的作用進行了研究。TRE方案改善了mTOR和AMPK通路功能以及生物鐘及其靶基因表達的振蕩,提示分解代謝和合成代謝途徑的這些變化改變了代謝組,并改善了營養物質的利用和能量消耗[23]。另一項臨床研究表明,25 d的TRE干預通過激活沉默信息調節因子-1(sirtuin-1, Sirt1)增強了晝夜節律基因:腦和肌肉芳烴受體核轉位蛋白1(brain and muscle ARNT-like 1, BMAL1)和晝夜節律運動輸出周期蛋白故障基因(circadian locomotor output cycles protein kaput, CLOCK)的表達,提示TRE可能是預防與血脂異常相關代謝性疾病的安全飲食模式[31]。綜上所述,晝夜基因的表達水平影響代謝健康的重要因素,TRE可通過增強AMPK、BMAL1和CLOCK等晝夜節律基因的表達促進代謝健康。

5 結論與展望

TRE作為一種新興的飲食方案,為預防和治療包括肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等代謝性疾病提供了一個全新的策略。研究發現,TRE可通過上調胰島素敏感性水平、減少炎癥反應和增強AMPK、BMAL1和CLOCK等晝夜節律基因的表達促進代謝健康,是預防和治療代謝性疾病的有效飲食干預方案。但就目前而言,TRE在代謝性疾病中的應用研究還存在一系列的空白和未解決的問題:(1)大多數TRE研究都集中在評估個體不進行熱量限制的情況下進行,尚不清楚相同熱量攝入下,不同進食時間下的TRE對代謝性疾病的影響,未來可針對性地監測宏量營養素和熱量的攝入,比較相同熱量攝入情況下的TRE結果;(2)大多數TRE的臨床研究時間都在1～12周,干預的時間較短且沒有進行長期的隨訪研究,考慮到TRE不限制進食期間食物攝入的熱量及種類而致使受試者依從性較高的特點,未來相關研究應提高干預的時間周期,并進行長期的隨訪研究,觀察TRE的長期療效;(3)TRE目前的臨床研究干預樣本量多數在10～50人,未來可進一步擴大研究的樣本量,以提高研究設計的科學性;(4)TRE臨床人體研究的基本原理主要建立在對人體研究中的晝夜節律、飲食模式和代謝穩態的生理學研究上,但TRE促進代謝健康的生理和分子機制尚不十分清楚,仍需進一步研究確定。相信隨著TRE在促進代謝健康領域研究中的不斷深入,未來代謝性疾病的臨床治療一定會取得突破性的進展。