王憲波教授治療原發性膽汁性肝硬化的經驗*

倪 旭 王憲波

1.北京市朝陽區管莊第二社區衛生服務中心 (北京, 100024) 2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心

原發性膽汁性肝硬化 (PBC)目前被命名為原發性膽汁性膽管炎,是一種自身免疫介導的慢性肝臟疾病,以肝內膽汁淤積為臨床特點,起病隱匿,進展緩慢,如不及時控制可進展為肝硬化。最新薈萃分析顯示,PBC發病率在全球均呈上升趨勢,年發病率為0.2～5. 31/10萬[1],多發于中老年女性。PBC的病因和發病機制至今尚不完全清楚,與環境毒素、感染和化學因素、遺傳因素、免疫學紊亂相關。熊去氧膽酸(UDCA)是治療PBC的首選藥物,但部分患者生化應答欠佳[2,3],且對瘙癢、乏力等常見癥狀療效不明顯。

王憲波教授是首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合科主任,主任醫師,博士生導師,首都名中醫,首批全國優秀中醫臨床人才,第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師,第六批北京市級中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師,北京市朝陽區首批名老中醫學術經驗繼承指導老師,植根臨床多年,以中醫傳統理論為基礎,結合現代醫學,形成了獨特的治療方案,針對PBC治療有豐富的經驗。現將王憲波教授治療PBC的經驗總結如下。

1 病名

我國古代沒有PBC的直接記載,根據其臨床表現有疲乏、瘙癢、黃疸、干燥綜合征、肝硬化腹水等,可歸屬于中醫“虛病”“風瘙癢”“黃疸病”“燥痹”“積聚”“臌脹”等范疇。

2 病因病機

PBC的病因總體來說分為內因和外因,臟腑功能失調、情志失衡、過勞是內因,飲食不節、感受濕熱及疫戾之邪為外因。病位涉及膽絡、肝、脾、腎。

2.1 膽絡病變是疾病發生和發展的關鍵 王師認為肝內小膽管與膽絡系統在一定程度上相對應。《靈樞·脈度》中記載：“經脈為里,支而橫者為絡,絡之別者為孫”,絡脈分支為橫絡、絲絡、孫絡,形成縱橫交錯的網格狀系統[4]。肝內膽管包括左右肝管、肝葉膽管、肝段膽管、小葉間膽管、毛細膽管,層層分級呈網狀分布。由此可見,膽絡與肝內小膽管在解剖結構上有相似之處。在生理功能上,肝細胞分泌膽汁,經過膽管系統進入腸道,而絡脈是人體氣血流行的通道,兩者均為精微物質通行的通道[5]。

在病理上,王師認為膽絡是PBC區別于其他肝病的特有病位。膽管細胞生成和分泌膽汁障礙、肝內膽管系統的阻塞是引起膽汁淤積的重要原因,組織學表現為肝內細小膽管的進行性的非化膿性破壞,包括毛細膽管膜病變、毛細膽管管腔堵塞[6]。同時膽汁淤積也會誘發膽管的非典型增殖,匯管區膽管不規則增殖,且范圍擴大到門靜脈周圍和肝實質,這類新生膽管并無膽汁排泄功能[7]。王師認為,這種膽汁淤積與肝內小膽管病變的交互作用,同“濕熱”“瘀毒”與膽絡的相互影響相對應。膽汁淤積源于膽絡疏泄功能的失常,膽絡氣滯進一步引起濕熱、瘀血的產生,濕熱、瘀血反過來會損傷膽絡,或因痰濕、瘀血日久化熱,灼傷膽絡,或因有形之邪堵塞膽絡。《臨證指南醫案》云：“初病濕熱在經,久則瘀熱入絡”,解釋了濕熱、瘀熱日久會客于絡脈。另外在PBC進展過程中,膽絡的病變也起到了重要作用。肝膽相表里,膽失疏泄,膽絡氣機不暢,會引起肝經氣血瘀滯,日久形成有形癥塊。PBC以肝內膽汁淤積為特點,其病理變化為肝內小膽管進行性的慢性破壞性炎癥,可進展至肝纖維化、肝硬化,嚴重者可致肝衰竭。慢性炎癥性的膽管損傷會導致匯管區膽管周圍纖維化,逐步擴展到肝實質引起肝纖維化。膽管病變對肝纖維化的促進作用,印證了膽絡病變是導致PBC進展至肝硬化階段的關鍵因素。

綜上,在PBC發生和進展過程中,膽絡的病變都是關鍵,其病機演變過程為：早期表現為氣滯膽絡,僅為疏泄功能失常,進而毒損膽絡,即濕熱、瘀毒之邪損傷膽絡,最終進展為毒閉膽絡,即濕熱瘀毒膠結,閉塞膽絡,積聚成實。

2.2 肝、脾、腎三臟功能失調 肝主疏泄,主司膽汁的排泄。朱丹溪《格致余論》提出：“司疏泄者肝也”,戴啟宗《脈訣刊誤》：“膽之精氣,則因肝之余氣溢于膽”,說明肝氣疏泄是膽汁正常排泄的前提,肝失疏泄則導致膽汁淤積。PBC患者肝氣郁滯,癥狀可見肝區疼痛,兼見胸悶、善太息、情緒弗郁或急躁易怒,女性可見月經不調。肝脾之間互相影響,肝木克土,可見消化系統癥狀,如不欲飲食、腹脹等。脾虛氣血生化不足,肝臟不得濡養,氣機不得運轉。PBC的病人早期多有脾氣不足,一則表現為氣血不足,常有乏力、消化道功能紊亂如食欲差、消化不良等表現;二則脾虛生濕生痰,兼見身體困重、大便不能成形、舌淡胖有齒痕、苔白膩、脈沉細無力等。值得注意的是,脾為后天之本,脾虛是導致PBC進展、影響其預后的重要因素。到了疾病后期,由于痰濕阻遏氣機,郁久化熱傷及人體陰液,導致津液虧虛,甚則肝腎之陰消耗。癥見口眼甚至周身皮膚黏膜干燥、腰酸膝軟、視物模糊、潮熱、手足心熱、舌紅干燥無苔、脈沉細。另正氣虧虛更加嚴重,表現為氣血陰陽俱不足,影響到了人體的根本,腎陽損耗,陽氣不足以溫煦、養神、陽不化水,可見精神狀態差、面色暗、怕冷、肝硬化腹水等。

2.3 瘀血、痰飲、熱毒內生 臟腑功能的失調必然會引起氣血津液代謝的紊亂,PBC患者體內常有瘀血、痰飲水濕及熱毒產生。脾虛氣血生化不足,氣虛無力推動血行,加之肝郁氣滯,導致瘀血內生。人體水液代謝有賴于脾的運化功能,脾為生痰之源,脾虛則痰飲水濕內生。濕郁日久則化熱。疾病日久傷及根本,陽氣不足,陽不化水,亦生水飲,如PBC后期肝硬化會有腹水表現。營血和津液都屬于人體之陰,血不利則為水,瘀血常常與水濕相伴而生,痰飲水濕與瘀血相互膠結,阻滯日久,生郁熱,最終醞釀成毒。PBC患者常見疲乏、黃疸、皮膚瘙癢、肝區疼痛、干燥綜合征均與此相關。血瘀則經絡瘀滯,氣血運行受阻,無以營養周身,加之痰濕性陰,耗傷陽氣,故見疲乏、精神狀態差。濕熱蘊于肌膚,或瘀久發黃,則見黃疸。皮膚瘙癢,或是因痰瘀阻絡,肌表不得濡養;或是血瘀、痰濕郁久化熱,引動肝風。血瘀則不通,則見肝區疼痛。

3 治療經驗

3.1 疏肝利膽不忘調脾腎 膽絡歸于膽系,肝膽相表里,兩者常相互影響伴隨發病,治療時肝膽同治。膽汁酸會引起肝細胞損傷,而超過一定范圍的高濃度膽汁酸會引起肝細胞壞死。研究發現,膽汁酸及其代謝物在肝內的過量積聚是膽汁淤積性肝病中肝損傷發生的關鍵環節[8]。膽汁淤積對肝臟的損傷作用符合“肝膽相表里”的內涵。PBC以膽汁淤積為臨床特點,膽汁淤積本質上是肝膽疏泄異常,因此治療以疏肝利膽為先。脾氣不足,無力推動氣機運轉,影響肝膽的疏泄。脾不生血,或腎精不足,肝腎同源,精血不能養肝,肝體陰用陽,肝血虛則疏泄不利。內生濕熱,源于脾胃,濕熱阻遏氣機,亦影響肝膽疏泄。《金匱要略》曰：“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,《諸病源候論》曰：“腎藏精,精者,血之所成也”,說明肝與脾、腎密切相關,治療PBC必須同時調理脾腎。疏肝利膽以疏利肝膽氣機為主,方藥以逍遙散加減。另外根據辨證以養血柔肝、清利濕熱為輔助,方藥以茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯等加減,其中柴胡、枳殼、郁金、香附、延胡索、青皮、陳皮等疏肝理氣,白芍、丹參、丹皮、當歸、川芎、地黃養血柔肝,金錢草、茵陳、龍膽草、梔子、黃芩清利肝膽濕熱。PBC患者早期常有脾虛表現,以健脾祛濕、益氣養血、醒脾助運為法,方藥以補中益氣湯、六君子湯、四物湯加減,常用黨參、黃芪、炒白術、茯苓、陳皮、法半夏、焦三仙、雞內金、木香、砂仁、藿香、佩蘭等;PBC日久則津液虧虛,治療當養陰生津,方藥以增液湯加減,具體用藥如天冬、麥冬、沙參、生地、天花粉等。后期常有肝腎陰虛,治療當滋補肝腎,常用女貞子、旱蓮草、枸杞子、五味子、山萸肉等。

3.2 活血通絡亦應逐痰濕 PBC以膽汁淤積為特點,膽汁不能排泄淤積于膽道形成的物質,可歸于瘀血、痰濕。膽汁屬于人體的精微物質,人體的精微物質不外乎氣血津液,PBC病機的核心在于肝膽失于疏泄,周身的氣血、津液運行都因此受阻,血不行則成瘀,津液不行或不化則成痰濕,瘀血、痰濕阻遏在膽道局部即成膽汁淤積。痰濕、瘀血久釀則生熱成毒,因此瘀血、痰濕、熱毒為PBC的主要病理因素,治療以活血通絡,亦應逐痰飲。瘀血留滯不去,新血難以化生,因此瘀血常伴血虛;熱毒入營血分則血熱,治療以活血、養血、涼血,王師常用當歸、丹參、赤芍、丹皮、生地、川芎、桃仁、紅花、劉寄奴。血瘀日久成積,常用穿山甲、鱉甲、三棱、莪術化積消癥,蜈蚣、路路通、豨薟草活血通絡。針對痰飲水濕,常用苦參、蒼術、黃芩、黃連、黃柏、大黃、半夏等燥濕化痰,藿香、佩蘭、砂仁、豆蔻芳香化濕,茵陳、金錢草利濕退黃,茯苓、蘆根、通草、生薏米、澤瀉、豬苓、大腹皮、玉米須、白茅根、車前子、車前草等淡滲利濕。腹水屬陽氣虧虛者,常用真武湯溫補腎陽以利水。針對瘀水互結者,常用桃仁、澤蘭、益母草等活血利水。

3.3 主癥治療強調用專藥 PBC的常見的臨床表現有疲乏、瘙癢、黃疸、干燥綜合征,中藥專藥治療有顯著優勢。黃疸的主要病機為肝膽濕熱和瘀血阻絡,治療以清利肝膽濕熱、活血退黃為法,常用茵陳、 金錢草、郁金、大黃、梔子等利膽退黃專藥;瘙癢加防風、苦參、地膚子、白鮮皮祛風止癢;干燥綜合征加沙參、麥冬、百合養陰潤膚;疲乏用仙鶴草、黃芪、桑寄生等。

膽汁淤積引起肝細胞損傷,生化提示轉氨酶、膽管酶異常升高,可用垂盆草、地耳草、田基黃、五味子、旱蓮草、茵陳、金錢草、大黃、虎杖、梔子、白芍等降酶利膽保肝。

4 病案舉例

案例1：患者劉某,女,59歲,2020年10月27日來診,患者乏力,納差,皮膚鞏膜黃染,眠可,小便量少,大便不成形。舌淡胖有齒痕,苔水滑,脈沉弦。實驗室檢查：AST 39 U/L,GGT 61.3 U/L,TBil 55.6 μmol/L,TBA 67.3 μmol/L,Pre-A 97.8。腹部B超：肝硬化伴腹水。西醫診斷：原發性膽汁性肝硬化伴腹水、黃疸,治療予多烯磷脂膽堿膠囊抗炎保肝,螺內酯、呋塞米利尿,熊去氧膽酸膠囊保肝利膽,抗肝纖維化。中醫辨證為脾氣虧虛,水濕內停證,治則：健脾益氣,淡滲利濕。方藥組成：黃芪、茵陳、白茅根各30 g,白術、茯苓、豬苓、垂盆草、陳皮、黨參、山藥各15 g,14劑,水煎服。

2020-11-09復診,實驗室檢查：AST恢復正常,GGT 58.7 U/L,TBil 53.1 μmol/L,TBA 32.7 μmol/L,Pre-A 99.5 μmol/L,各指標均較前改善。患者乏力、納差、皮膚鞏膜黃染均較前減輕,小便量較前增加,腹水量減少。治療：在前方基礎上加生薏米30 g加強利水力量。后續患者繼續維持目前治療方案,實驗室指標持續好轉,病情穩定。

案例2：患者李某,女,37歲,2021年02月23日來診,訴胸悶氣短,肝區脹痛,乏力,頭暈,頭痛。納眠差,小便可,大便干燥。舌淡苔薄黃膩,脈弦。實驗室檢查：ALT 46.2 U/L,GGT 145.1 U/L,TCHO 5.98 mmol/L,LDL-C 3.97 mmol/L。特種蛋白：IgM 3.37偏高,其余正常。自身免疫性抗體：ANA抗核抗體：陽性反應1∶320 A。西醫診斷：原發性膽汁性肝硬化,治療予熊去氧膽酸膠囊保肝利膽、抗肝纖維化,丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片改善膽汁淤積,多烯磷脂酰膽堿膠囊抗炎保肝。中醫辨證為脾虛痰阻,氣滯血瘀證,治則：健脾化痰,疏肝理氣,活血化瘀。方藥：酸棗仁30 g,柴胡、黨參、炒白術、茯苓、川芎、當歸、枳殼、延胡索、茵陳各15 g,紅花10 g,天麻、香附、陳皮各10 g。14劑,水煎服。后維持目前治療方案,持續服用本方,至2021-04-20復診,GGT 76.9較前降低,ALT、TCHO、LDL-C 均恢復正常水平。