瘦型非酒精性脂肪性肝病研究進展

孟怡媚 邱 軒 李 鈺 劉寬芝

河北醫科大學第三醫院內分泌一科 (河北 石家莊, 050017)

1 非酒精性脂肪性肝病的概述

21世紀以來,隨著人們飲食結構的轉變、體力活動的減少,肥胖和代謝綜合征(MetS)在全球流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已從相對少見的疾病發展為世界上最常見的慢性肝臟疾病之一。流行病學調查顯示,全球約有25%的成年人患有NAFLD,2型糖尿病(T2DM)患者的NAFLD患病率更高,為56%[1]。由于種族差異和生活習慣的不同,NAFLD的患病率在世界范圍有很大差異——中東最高(32%),其次是南美(30%)、亞洲(27%)、北美(24%)、歐洲(24%)、和非洲(13%)[2]。NAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌。在診斷NAFLD之前必須除外酒精的攝入量( 女性>20 g/天,男性>30 g/天)、病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等引起的肝臟疾病。NAFLD是一種多系統受累的代謝性疾病,不僅可以導致嚴重的肝病,還與MetS、T2DM、動脈硬化性心血管疾病及結直腸腫瘤等病的高發密切相關。

NAFLD的發病機制目前均停留在假說階段。經典的“二次打擊”學說為：第一次打擊主要是胰島素抵抗(IR)引起肝細胞內脂質過量沉積;第二次打擊是脂質過氧化反應和氧化應激引起肝細胞炎癥,導致脂肪性肝炎持續存在。隨著研究的進展,目前“二次打擊”學說已經逐漸被 “多重打擊”學說取代[3],后者主要包括胰島素抵抗、炎癥激活、腸道菌群、線粒體功能障礙、飲食因素以及表觀遺傳因素,其認為多種潛在途徑、損傷方式之間的相互作用加速了NAFLD的發生發展。“多重打擊”學說認為不同的致病事件是并行的,而不是連續地發生而導致肝損傷。飲食、遺傳、環境等多方面因素貫穿于NAFLD的不同階段,IR、脂毒性、炎癥反應、遺傳多態性和表觀遺傳學、脂肪因子和肝臟因子、膽汁酸、腸道菌群均可影響NAFLD的發病過程。

2 瘦型NAFLD的診斷標準和患病率

雖然NAFLD與肥胖、MetS密切相關,然而并非所有NAFLD患者均為肥胖者。根據身體質量指數(BMI)的不同,NAFLD可分為瘦型NAFLD、超重型NAFLD和肥胖型NAFLD,其中瘦型NAFLD和超重型NAFLD合稱為非肥胖型NAFLD。由于全球劃分肥胖和超重的BMI閾值不同,故尚無瘦型NAFLD的統一診斷標準。歐洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<25 kg/m2和BMI<30 kg/m2的NAFLD人群[4]。在相同BMI條件下,亞洲人群體內的脂肪所占的比例較歐洲人群更大,因此亞洲劃分超重和肥胖的BMI臨界值低于歐洲。亞洲成年人,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<23 kg/m2和BMI<25 kg/m2的NAFLD人群。在中國,瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD分別指BMI<24 kg/m2和BMI<28 kg/m2的NAFLD人群[5]。

一項納入93項研究、10 576 383名受試者的Meta分析顯示,在NAFLD人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD分別占19.2%和40.8%;在普通人群中,瘦型和非肥胖型NAFLD的患病率分別為5.1%和12.1%[6]。這表明瘦型和非肥胖型NAFLD并不罕見,并且多項研究表明其患病率在逐漸上升。由于研究人群、生活方式、診斷方式和用于定義瘦型NAFLD的BMI臨界值存在差異,目前報道的成年人中瘦型NAFLD的患病率從3%到30%不等[7],西方國家成人瘦型NAFLD患病率為7%到20%,亞洲成人瘦型NAFLD的患病率從5%到26%不等。瘦型NAFLD雖在全球范圍流行,但其首先在亞洲人群中被觀察到,大部分研究也主要在亞洲。美國一項納入3 386名NAFLD患者的多中心研究顯示瘦型NAFLD患者中亞裔占48.7%,并且隨著BMI的升高,亞裔患者的占比逐漸降低,這也間接提示瘦型NAFLD的發生可能與種族、基因、生活方式等有關[8]。并且瘦型NAFLD主要通過超聲檢測肝臟脂肪變性,當肝臟脂肪變性低于30%時,這種檢測方法準確性較差,因此瘦型NAFLD的真實患病率也許會更高。

3 瘦型NAFLD的發病機制

3.1 胰島素抵抗和代謝異常 IR是NAFLD發生發展的中心環節,對于脂毒性的產生、氧化應激和炎癥級聯反應的激活至關重要。研究表明,排除其他代謝風險因素的干擾,瘦型NAFLD與IR獨立相關。Bugianesi等[9]對瘦型NAFLD患者進行活檢發現其肌肉、肝臟和脂肪組織中IR的代謝模式與肥胖組相似;與健康人群相比,瘦型NAFLD患者胰島素抵抗指數顯著升高。Sinn等[10]指出,NAFLD會增加正常體重人群的糖尿病患病風險,NAFLD的嚴重程度與糖尿病患病率獨立相關。由此推測,在BMI較低的患者中,IR同樣存在,并可能在NAFLD的發展過程中起著重要作用。

在NAFLD發生發展過程中,代謝狀態比肥胖更重要。現有的對瘦型NAFLD的認識與一個被稱為代謝表型的概念有關。根據個體的表型和代謝情況,可分為獨立的亞組,分別為“代謝不健康的正常體重”(MUHNW)表型和“代謝健康的肥胖”(MHO)表型。很大一部分瘦型NAFLD患者屬于MUHNW表型。與健康人群相比,MUHNW人群的肝脂肪含量及內臟脂肪量增加、頸動脈內中膜增厚、皮下脂肪量減少,形成以脂聯素水平降低和T細胞獨特為特征的促炎性循環環境[11]。

瘦型NAFLD患者與健康對照組相比,有更多的代謝危險因素。研究表明,瘦型NAFLD患者比健康個體的高密度脂蛋白水平更低,空腹血糖水平、BMI、血壓、丙二醛、血紅蛋白、血清鐵蛋白、胎球蛋白A水平、血脂(尤其是甘油三酯)異常程度更高,基礎代謝率也更高,血清游離脂肪酸濃度及門靜脈脂肪酸流量更高,更容易發生肝內脂肪積聚[12]。另有研究表明,在體重正常的女性中,患有多囊卵巢綜合癥(PCOS)的人群比不患PCOS的人群更易患NAFLD,且高雄激素血癥的程度與患NAFLD的風險正相關[13]。而與肥胖型NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者年齡較小,腰圍、體重、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、血壓、HOMA、IR較低,合并MetS的比例較低[14]。可見,瘦型NAFLD患者代謝異常程度往往低于肥胖型NAFLD患者。

3.2 脂肪分布與肌少癥 脂肪含量和脂肪組織的異常分布會影響非肥胖患者脂肪肝的形成。有研究應用影像技術測定人體總體脂量和脂肪的分布情況,發現BMI相似的人脂肪分布卻差異巨大[15]。研究表明,內臟脂肪與肥胖相關疾病的聯系程度高于體脂總量和皮下脂肪。瘦型NAFLD患者普遍存在腹型肥胖,其內臟脂肪含量高于相同BMI的健康人群[16]。內臟脂肪組織在代謝方面比其他脂肪組織更為活躍,沉積在腹部及內臟的脂肪會產生炎性細胞因子,例如白介素-6和腫瘤壞死因子,易造成糖脂代謝紊亂,從而導致更嚴重的胰島素抵抗[17]。一項基于對250名瘦的肝臟供者的肝臟活檢結果得出結論,內臟脂肪的堆積與NAFLD的嚴重程度呈正相關[18]。

肌肉減少癥(骨骼肌質量、力量和功能的逐步喪失)是體重正常個體發生NAFLD的另一危險因素。肌少癥與胰島素抵抗之間存在相互作用。骨骼肌在胰島素介導的葡萄糖代謝過程中起重要作用,骨骼肌減少會導致葡萄糖代謝損害,加重IR[19]。肌少癥還會降低運動耐量,從而降低能量消耗,促進體重增加和胰島素抵抗[20]。NAFLD患者的異常細胞因子引起的慢性炎癥和活性氧超載也會對骨骼肌產生損害,尤其在瘦型/非肥胖型人群中[21],白介素-6的持續存在導致肌肉分解和萎縮,腫瘤壞死因子-α導致神經酰胺蓄積,從而導致肌肉萎縮。

MUHNW表型的區分是根據BMI,這是一個不足以確定骨骼肌質量和脂肪組織數量的代用指標。因此,一個MUHNW個體可能是一個具有肌少癥和高比例脂肪組織的人,具有發展為IR和MetS的高概率,隨后導致NAFLD的發展[22]。

3.3 高糖高脂飲食 研究表明,西方飲食模式會增加NAFLD風險,地中海飲食模式可降低該風險[23]。高糖(特別是玉米糖漿果糖)、高脂飲食在NAFLD的發生發展過程中起著重要作用。與葡萄糖代謝不同,果糖在進入糖酵解途徑之前通過果糖激酶代謝。在肝臟中,這種磷酸化途徑會導致一過性的ATP耗竭,從而導致氧化應激和線粒體功能障礙。同時果糖通過改變腸道菌群,增加腸道通透性,加速肝臟脂肪堆積,導致脂肪性肝炎和肝纖維化[24]。一項研究顯示,在控制了年齡、性別、BMI和總熱量攝入的情況下,軟飲料攝入量是預測NAFLD的因素。與正常人相比,瘦型NAFLD患者往往有高果糖攝入[25]。而膽固醇的高攝入通過上調X受體-α的表達,激活甾醇調節元素結合蛋白1c,增加脂肪的從頭合成,在瘦型NAFLD的發病機制中發揮重要作用[26]。與肥胖型NAFLD患者相比,雖然瘦型NAFLD患者總能量和碳水化合物攝入量降低,但是其膽固醇攝入增加[27]。這表示特征性脂肪攝入在瘦型NAFLD形成中起著關鍵作用。

3.4 腸道菌群失調 人類腸道微生物群形成了一個復雜的生態系統,參與各種生理過程。研究已經證明,與健康個體相比,NAFLD患者的腸道菌群有所改變：埃希菌屬、鏈球菌、Dysgonomonas和嗜膽菌屬豐度升高,它們增加內毒素血癥、產生內源性乙醇、促進炎癥反應和胰島素抵抗;而乳球菌屬、分球菌屬、普拉梭菌、Alistipes、雙歧桿菌、艾克曼菌的豐度下降,其促進短鏈脂肪酸的生成、維持腸道黏膜的完整性、抑制病原菌的生長、抗炎癥反應的作用也隨之減弱[28]。可見,NAFLD患者腸道菌群組成發生改變,多樣性降低,而腸道菌群失調可通過增加能量獲取、腸道通透性、脂多糖和微生物產物、內源性酒精,減少膽堿以及使膽汁酸調節失調而導致肝臟炎癥和脂肪變性,促進NAFLD的發生發展[29]。已有研究證明了在亞洲人群中瘦型NAFLD與肥胖型NAFLD個體之間糞便及血液微生物群存在顯著差異[16]。另外,巴西一項研究表明,瘦型NASH患者腸道中糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度比健康人群低,而與肥胖型NASH相比,其糞鏈球菌、乳球菌、瘤胃球菌的豐度較低,乳酸桿菌缺乏[30]。

3.5 遺傳因素 生命早期的遺傳因素和表觀遺傳變化可導致個體患NAFLD的可能性增加。patina類磷脂酶結構3(PNPLA3)的rs738409單核苷酸多態性是肝臟脂肪含量和谷丙轉氨酶水平的最強遺傳決定因素,其[G]等位基因可導致肝內甘油三酯的儲存和IR,對NAFLD的發展和預后有很大的影響[31]。研究顯示,瘦型NAFLD患者中的PNPLA3 rs738409多態性比肥胖型NAFLD患者更為普遍,其[G]等位基因的比例明顯高于肥胖型NAFLD(78.4%比59.8%)[32]。另有研究證明跨膜6超家庭成員2 T等位基因、固醇調節元件結合因子-2 rs133291 、膽固醇酯轉移蛋白(rs12447924和rs12597002)無論在非瘦型還是瘦型NAFLD的發病機制中也起著舉足輕重的作用[32-34]。

4 瘦型NAFLD的管理

4.1 瘦型NAFLD的篩查 歐洲、美洲和亞太地區相繼發表了相關指南建議對肥胖(包括超重)、2型糖尿病(包括糖尿病前期)、代謝綜合征等人群進行NAFLD的篩查[35-37]。由于瘦型NAFLD不符合經典的“肥胖”表型,篩選指征也不明確,容易漏診。但有多項研究表明高IR、血尿酸、甘油三酯、血紅蛋白、血清鐵蛋白可能成為篩查瘦型NAFLD的有益工具[38]。NAFLD肝臟脂肪評分、內臟脂肪指數(VAI)和脂質堆積產物指數(LAP)對于預測NAFLD有較高的提示作用,但不能提示疾病的嚴重程度。纖維化-4(fibrosis 4,FIB-4)指數、NAFLD纖維化評分(NFS)在排除肝纖維化方面得到驗證[39,40]。研究表明脂肪肝指數(FLI)≥15可作為篩選瘦型NAFLD的臨界值,≤5有95%的負預測值[41]。

4.2 飲食及運動 生活方式(飲食及運動等)的改變是治療NAFLD的基石,這也是目前瘦型NAFLD唯一有循證醫學證據的治療方法。研究顯示,體重處于正常范圍的NAFLD患者,其體重的變化仍與疾病的進展或緩解有關[42]。一項針對亞洲瘦型NAFLD患者的研究顯示,體重下降3%～5%的患者中,約有40%的患者肝脂肪變性顯著降低;減重超過10%的患者中,約97%出現肝脂肪變性顯著降低[43]。即使體重無明顯降低,運動也可使瘦型NAFLD患者改善肝臟和外周胰島素敏感性,減少炎癥因子和氧化應激,調節腸道菌群,減少內臟脂肪,延緩NASH的進展[44]。另有研究證明,鍛煉可改善瘦型NAFLD患者的胰島素抵抗[45],且比肥胖患者的胰島素敏感性的改善程度更大[46]。地中海飲食主要是增加omega-3和單不飽和脂肪酸的攝入量,減少精制碳水化合物和糖的攝入量,即使沒有減重,瘦型NAFLD患者堅持這種飲食也和降低肝臟脂肪變性[47]。地中海飲食還會調節腸道菌群,從而強化腸道屏障,這也會改善肝臟脂肪變性[48]。一項針對瘦型NAFLD患者為期8周的研究顯示,低/中升糖指數食物飲食可使體重降低5.4%,ALT及肝臟脂肪變性顯著改善[49]。較高的蛋白質攝入占比不一定能更好的降低身體脂肪含量,其占總攝入量25%對改善NAFLD是最佳的[50]。多項研究表明,無論在瘦型還是肥胖型人群中,咖啡均對NAFLD的發生發展起保護作用[51]。

4.3 藥物治療 二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1激動劑(如利拉魯肽)、二肽激肽酶4抑制劑、噻唑烷二酮類(如吡格列酮)等降糖藥以及還原型谷胱甘肽、維生素、Eomega-3脂肪酸、多烯磷脂酰膽堿,水飛薊賓、和過氧化物酶體增值物激活受體-α/δ激動劑(如lafibranor)等藥物也已被證明對NAFLD有一定改善作用。另有研究表明利拉魯肽對瘦型NASH患者有一定治療作用[52]。生物堿、黃酮類化合物、小檗堿(黃連素)酚類、苷類化合物等單味中藥的有效成分在抗炎抗氧化方面有一定效果,柴胡疏肝散、逍遙散加減、胃苓湯加減、二陳湯等中藥的復方制劑也對NAFLD顯示出一定的療效[53]。然而由于從肝臟脂肪變性發展到臨床重要結局(如肝硬化、肝衰竭、肝癌)之間有一個相對較長的滯后期,目前尚無通過隨機對照臨床實驗確證有效性和安全性的治療藥物上市,仍需要大型實驗數據支持。

4.4 瘦型NAFLD的預后 研究表明,非肥胖型NAFLD患者是健康人群患2型糖尿病和代謝綜合征風險的4.81倍和5.43倍[54],15年的全因死亡率高(51.7%∶20.7%)[55]。另有一項對瘦型NAFLD患者的研究,發現接受甲狀腺激素替代治療、空腹血糖較高和INR較高的患者發生NASH的風險較高[56]。瘦型NAFLD患者的預后可能與種族有關,美國一項多中心研究發現亞裔美國患者的肝硬化、心血管事件、代謝異常的發生風險明顯低于非亞裔美國患者[8]。由于瘦型NAFLD通常與肥胖相關的合并癥較少,因此通常認為該人群預后較好。但有研究表明瘦型和非瘦型NAFLD患者患代謝性和心血管疾病的風險相同[57]。也有研究表明瘦型NAFLD患者患2型糖尿病、高血壓、血脂異常、心血管疾病的風險及肝臟相關死亡風險、全因死亡風險高于肥胖型NAFLD患者,這體現了MUHNW表型的不良后果[58]。同時也研究表明非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者代謝綜合征(包括糖尿病、高血壓、血脂異常等)及NASH患病率低,晚期肝纖維化的進展緩慢,且肝衰、肝細胞癌、死亡等嚴重后果發生率低[59]。Hagstr?m等[60]對患者進行平均19.9年的隨訪,發現與肥胖NAFLD患者相比,瘦型NAFLD患者雖死亡率較低,但患嚴重肝病的風險較高。由于研究結果互相矛盾且不確定,需進一步評估瘦型NAFLD的長期結果和預后。

4.5 NAFLD重新命名對瘦型NAFLD的意義 NAFLD這一名稱已經沿用40多年,它是一種排除性的診斷,這意味著其只在沒有明確病因所致脂肪肝的情況下才可進行診斷。隨著人類對疾病認識的不斷深入,發現NAFLD是一種高度異質性的疾病,其進展速度和對治療的反應迥異。2019年9月,Eslam等[61]提出NAFLD與酒精性肝病甚至繼發性脂肪肝可以合并存在,現有的命名忽視了有關NAFLD發病機制和自然史等多因素和異質性的大量信息,已經嚴重阻礙了NAFLD的無創診斷、臨床實踐、疾病的預防及新藥的研發。專家組建議以代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)取代NAFLD的命名[62]。2020年4月,由22個國家30位專家組成的國際專家小組發布的有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明,提出全面又簡單的MAFLD診斷標準,該標準與飲酒量無關,可應用于任何臨床情境[63]。新的診斷標準基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝,同時滿足以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。

新的定義從原先的排他性診斷標準轉向為肯定性診斷標準,即存在代謝功能障礙而非排除其他肝損因素,從而將代謝功能障礙明確列為脂肪性肝病的重要病因。且新的命名可以更好地定義MAFLD患者群體,并有助于患者的疾病分型,從而為個體化診療和更好的臨床試驗提供便利。新的命名解讀中論證了MAFLD的高度異質性,提出了新藥研發和肝纖維化無創診斷的臨床研究對策。新藥臨床試驗方案需要充分考慮MAFLD的異質性,兼顧考慮患者的臨床特征(性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和腸道微生物群特征、種族和生活習慣以及基礎疾病等)與藥物作用機制及治療目標,設計包括個性化聯合治療方法的新穎的臨床試驗方案,以提高MAFLD新藥研發效率[64]。

6 總結

瘦型NAFLD作為NAFLD的一種亞型,與肥胖型NAFLD相比,有著相對“健康”的表型,更易被忽視。瘦型NAFLD在代謝特征、環境因素、遺傳危險因素等方面都自身的特點和異質性。調整生活方式,如減重、體育鍛煉和健康的飲食習慣,對瘦型NAFLD有一定的改善作用。MAFLD的命名更有助于患者的疾病分型,對瘦型NAFLD的診斷、治療和新藥的研發等有更加積極的意義。