廣東聯盟中成藥集采品種質量評價標準研究Δ

陳舉亮 ，張 慧 ，林慧蕓 ，胡紫微 （1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院/廣東省中醫院藥學部，廣州 510120；2.廣東省中醫院珠海醫院藥劑科，廣東 珠海 519000）

國家藥品集中帶量采購（簡稱“集采”）政策作為深化醫藥衛生體制改革的重要舉措，自實施以來大大降低了患者藥品費用負擔，增加了醫療機構醫保結余留用資金，促進了醫藥行業健康發展[1]。目前已有7 批藥品納入國家藥品集采范圍，但主要涉及化學藥品種。中醫藥是中華傳統文化的瑰寶，隨著藥品集采工作常態化和制度化的開展，各省份也逐漸開啟了中成藥集采工作的探索。2021 年12 月廣東省藥品交易中心發布了《廣東聯盟清開靈等中成藥集中帶量采購文件》，并于2022 年4月公布了《廣東聯盟清開靈等中成藥集中帶量采購擬中選/備選結果》，標志著包括廣東省在內的多省份中成藥集采工作正式拉開帷幕。

2021年1月國務院辦公廳發布的《關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》提到“集中采購的原則是質量優先”[2]；2021 年8 月發布的《國家醫療保障局對十三屆全國人大四次會議第4126 號建議的答復》也明確表示“中成藥集中采購需要先完善其質量評價標準，堅持質量優先”[3]。在前期化學藥的集采中，保障質量的方式是優先納入已通過仿制藥一致性評價的品種。然而，中成藥目前并未進行類似的一致性評價，同時由于中藥的特殊性，以《中國藥典》為代表的法定標準體系也只能判斷產品“合格”與否，無法區分“優劣”，市場上“合格劣質”的中成藥大量存在。因此，在中成藥集采執行過程中，如何把控入圍產品的質量成為重中之重。

遺憾的是，在廣東聯盟發布的中成藥集采方案中，首先對各品種進行分組分類，然后根據廠家的報價或降幅來確定中選品種[4]，在中選規則中價格因素占主導地位，產品的質量和療效屬性并未充分體現，在實際執行過程中可能存在中標結果與藥品質量、療效脫鉤的風險。一方面，在前期產品競標博弈中，部分生產企業為獲得中選資格，已將價格壓低至逼近成本價，中選后面臨中藥材、中藥飲片等原料價格大幅上漲的市場環境，為保證獲益，廠家難免采用低價的劣質中藥飲片進行投料生產，最終影響患者使用中成藥的療效和安全性。另一方面，激烈的價格競爭使得一些大型知名的生產企業落選和退出，部分原本在醫療機構認可度較高的高質量產品逐漸淪為市場“配角”。若中選產品為醫療機構過去未曾使用過的品種，則臨床醫生在選用時很可能對該品種的質量和療效存在疑慮。降低價格是集采的主要目的，但藥品質量與生命安全息息相關，如果僅重視價格而忽略質量，則違背了藥品集采的初衷。為了確保中成藥集采“降價不降質”，“低價中標”必須基于一定的產品質量。

綜上，本研究旨在構建一套覆蓋中成藥從生產加工到臨床使用全生命周期的質量評價標準，用于中成藥集采品種的綜合質量評價。該標準是對廣東聯盟中成藥集采方案的有益補充，有望解決中成藥集采的質量困局，助力中成藥集采政策加速推進。

1 評價標準框架結構的制定

本研究在制定中成藥綜合質量評價標準過程中，選擇評價指標主要遵循以下基本原則——科學性：遵循傳統中醫藥理論與實踐特點；專屬性：考慮中成藥在理論來源、藥效機制、原材料選擇、生產加工、制劑工藝等方面的獨特性，設置區別于化學藥的特色指標；綜合性：質量考察指標選擇全面，涵蓋中成藥從生產到使用的全過程，可多角度反映質量；可操作性：評價數據容易獲得，便于快速得出評價結果，適合大范圍推廣應用；客觀性：評價結果以量化方式呈現，精準反映不同品種的質量差異。在評價方法上，本研究采用文獻調研法，結合德爾菲法確定質量評價標準的框架體系結構，最后將定性分析與定量分析相結合，應用層次分析法確定各級指標的權重和分值。參與討論的專家涉及多個行業領域，具有多學科背景，包括醫療機構決策層人員、藥學管理和采購人員、中西醫臨床醫生和臨床藥師、衛生健康和藥品監督管理等行政部門人員、藥學政策研究專家、藥品生產企業管理層人員以及科研院所和高校從事統計學、衛生經濟學和循證醫學研究的知名學者。結合中成藥集采中各方最關注的質量相關因素，本研究最終確定生產過程和藥效評估為考察中成藥質量的兩大維度，圍繞這2 個一級維度，進一步構建包含8 個二級維度和31 個三級指標的多角度、多層次的集采中成藥質量評價體系，具體質量評價標準框架見圖1。

圖1 廣東聯盟中成藥集采品種質量評價標準框架圖

2 生產過程維度評價指標的制定

中成藥是以中藥材為原料，在中醫藥理論指導下，因預防及治療疾病的需要，按規定的處方和制劑工藝加工制成一定劑型的中藥制品，如各種丸劑、散劑、沖劑等。根據“中藥質量源于設計”的理念，中成藥的質量形成于生產過程，并在整個生命周期中得以優化和提升[5]。中成藥的生產經歷了中藥材（原材料）→中藥飲片（中間品）→中成藥（成品）的過程，每一步的質量控制均影響著最終產品的質量優劣。因此，本研究從生產過程維度對中成藥的質量進行評價，選擇中藥材質量、中藥飲片質量和中成藥質量作為評價的二級維度，評價指標覆蓋中成藥從源頭到成品的整個生命鏈條。

2.1 中藥材質量

中藥材是中藥飲片和中成藥的起始原料，是中藥產業鏈的最前端，因此中藥材的質量是中成藥質量的源頭和首要保障。依據中藥材在種植、采收、生產、加工等過程中的質量關鍵影響因素，中藥材質量的評價共設置4個指標：基原清晰、道地藥材、規范化生產和質量檢驗。

基原清晰針對來源于幾種不同近緣物種或非近緣物種，但常作為同一種中藥使用的中藥材。不同基原中藥的化學成分和物質基礎可能存在差異，影響臨床療效。例如，貝母是典型的多基原藥材，其中川貝母在2020 年版《中國藥典》中收載的來源有6 個基原。研究表明不同基原的川貝母，其主要有效成分生物堿的含量存在明顯差異[6]。因此，多基原的中藥材應經過明確的物種鑒定，并根據制劑的要求固定藥材基原。

“道地藥材”是公認的優質中藥材代名詞，得益于優良的種質資源、適宜的生態環境和規范的生產加工技術，產自道地產區的藥材通常具有更優的品質和更好的臨床療效[7]。例如，云南的三七、四川的附子、遼寧的細辛、河南的地黃和山藥等。因此，本研究將“是否為道地藥材”納入評價指標，可在一定程度上反映藥材的質量。

規范化生產是指在藥材的種植過程中實行標準化和規范化管理。為了緩解中藥資源緊缺的問題，一些常用大宗藥材如人參、黃芪、貝母、元胡等多為人工種植，規范化的種植生產是藥材質量穩定與安全的重要保障。《“十四五”中醫藥發展規劃》明確提出“健全中藥材種植養殖、倉儲、物流、初加工規范標準體系。鼓勵中藥材產業化、商品化和適度規模化發展，推進中藥材規范化種植、養殖”[8]。《中藥材生產質量管理規范》（good agricultural practice for Chinese crude drug，GAP）是生產企業進行規范化生產的技術指導原則，優質的中藥材應符合GAP要求。

質量檢驗是對中藥材質量進行把關的重要環節，參照的標準包括《中國藥典》、部頒標準、局頒標準和地方中藥材標準等。事實上，由于中藥材的農產品屬性，目前大多數藥材由藥農種植，再由收購商收購，轉賣給中藥飲片或中成藥生產企業，這一過程中并未進行質量檢驗，導致藥材質量良莠不齊。因此，本研究將質量檢驗合格報告納入中藥材質量評價指標，以鼓勵中成藥生產企業選用經中藥材種植企業規范化種植并檢驗合格的中藥材作為原材料，保障產品質量。

2.2 中藥飲片質量

中藥飲片系指藥材經過炮制后可直接用于中醫臨床或中成藥制劑生產使用的藥品。中藥飲片的質量是中成藥質量的基礎，對于中成藥療效具有決定性的作用。中藥飲片質量的評價主要包括3個指標：炮制規范、產業化和規模化程度、規格等級。

中藥炮制是極具中醫藥特色的一項傳統制藥技術，是中藥減毒增效臨床實踐的精華。規范的炮制工藝是穩定中藥飲片質量的前提，不規范的炮制必然會影響中藥飲片的臨床療效，甚至安全性。優質中成藥的生產企業，應能提供所用中藥飲片的清晰炮制過程和所參照的炮制規范文件，如《全國中藥飲片炮制規范》、地方（省級）炮制規范等。

中藥飲片生產的產業化和規模化程度在一定程度上影響著飲片的質量。近年來雖然國家大力推行《藥品生產質量管理規范》（good manufacturing practice for drugs，GMP），但依然存在大量以“作坊式”生產為主的小型飲片生產企業，其生產設備不配套，難以形成規范化和規模化生產線，存在中藥飲片質量把控不到位的風險。因此，本研究將是否配備規模化生產線以及是否符合GMP 要求納入評價指標，以衡量中藥飲片生產企業的產業化和規模化水平。

規格等級是反映中藥飲片質量的一個重要指標，劃分原則通常是在規格下根據中藥飲片屬性的連續性特征列出不同等級，如按外觀特征、斷面特征、質地、厚度、直徑、含雜率、氣味等進行區分[9]，規格等級越低，表示質量越好。

2.3 中成藥質量

中成藥作為生產過程的最終產品，其質量主要以6個指標進行考察：藥用輔料、生產規范、技術工藝、安全風險控制、產品質量一致性和質量標準參照。

中成藥的藥用輔料應經過優選。中成藥許多不良反應與輔料有關，例如：魚腥草注射液的嚴重不良反應與聚山梨酯80相關[10]；抑菌劑苯甲酸鈉能誘發相關性水腫和急性蕁麻疹[11]；甜味劑阿斯巴甜可致兒童頭痛或癲癇[12]。因此，為保證用藥安全，中成藥生產企業應重視藥用輔料的選擇和安全性研究。

生產規范指中成藥生產過程中各個環節均應符合質量管理規范，包括GMP、《藥品經營質量管理規范》（good supplying practice for drugs，GSP）及各種規范配套的技術操作規范（standard operating procedures，SOP）等。優質中成藥的生產企業還應對各種規范文件進行及時更新和完善。

中成藥生產最常用的加工工藝包括提取、分離、濃縮和干燥等，這些環節的技術水平高低直接影響著有效物質濃度的高低，關乎最終產品的療效。為了保證中成藥質量，生產車間應具有較高的工藝技術水平，配備自動化生產體系，并且在一定程度上應用新輔料、新技術和新設備等。此外，有能力的中成藥生產企業應使用信息化手段進行工藝技術的精細化管理[13]。

安全風險控制是保證產品安全性的重要環節。首先，處方中含有毒藥味的中成藥，要求毒性成分明確且限量合理；其次，須有效控制重金屬及有害元素、農藥殘留等外源性污染物的限量；最后，藥品說明書中的安全信息，如藥物不良反應、毒性成分、藥物相互作用、特殊人群用藥等，應當標示得詳細清晰，以降低患者的用藥風險。

產品質量一致性是療效一致性的前提條件。中成藥組方復雜，較多的生產步驟容易放大藥品之間的差異性，最終導致臨床療效差異。優質的中成藥應該具有良好的一致性，包括批內一致性、批間一致性、有效期內一致性，其中重點是有效成分的含量范圍和指紋圖譜要一致[14]。

質量標準參照是指對生產的最終中成藥產品進行質量檢驗所參照的標準。《中國藥典》是國家充分考慮全國各地藥品生產企業的實際情況和水平差異所制定的法定標準，是藥品質量的底線。為了保證產品的優質性，中成藥生產企業應制定高于法定標準的內控標準，在產品出廠時對中成藥質量嚴格把關。

3 藥效評估維度評價指標的制定

在中成藥集采的執行中，除價格外，藥效如何是醫療機構進行采購決策時的首要考慮因素。優質的中成藥品種應該具有確切的藥效。在本研究的質量評價體系中，藥效評估維度共設置5 個二級維度：組方理論淵源、生產企業主動研究、循證醫學證據、臨床使用情況和科技體現，從多個角度對集采的中成藥品種進行全面、綜合的藥效評估。

3.1 組方理論淵源

中成藥的形成深深扎根于中醫藥理論的土壤，這是其區別于化學藥的最大特點，因此本評價體系圍繞理論淵源設置了中成藥特色性評價指標。組方理論淵源的評價包括2個三級指標：理論來源和組方原理。

理論來源是指中成藥處方的中醫理論來源和出處，如來源屬于古代經典名方、經典古籍或名家經驗等。《傷寒論》《金匱要略》等經典醫書中的中藥古方劑是我國歷代醫藥學家經過千百年醫療實踐創造、總結的經典方劑，應用歷史悠久、經驗證據充分，其有效性已經過了大量實踐的檢驗。

組方原理是指中成藥處方各藥味配伍成方的原理，反映了組方的科學有效性。若中成藥處方中君、臣、佐、使各組分在處方中的作用和地位以及相互關系已清晰揭示，并從藥理效應、物質基礎、藥動學及其影響因素等方面闡明組方原理，則可認為該中成藥藥效確切。

3.2 生產企業主動研究

不同中成藥品種療效的側重點不同，由此形成的產品差異化是生產企業制定市場推廣策略的重要依據，只有療效確切且不良反應少的優勢品種才能在中成藥集采的市場競爭中脫穎而出，因此中成藥生產企業應主動開展充分的藥效研究。本研究對生產企業主動研究的評價設置2個三級指標：中成藥研發階段的藥效研究和上市后的有效性再評價。

生產企業在中成藥研發階段的藥效研究主要包括溶出度試驗和生物等效性試驗。溶出度試驗主要通過考察固體中成藥在體外的溶出行為是否一致來間接判斷臨床療效是否一致。生物等效性試驗是以藥物的生物效應或活性評價為基礎，利用整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關生物因子等作為試驗體系來評價藥物的有效性[15]。

由于藥品上市前研究的局限性，許多中成藥并未進行充分的臨床試驗研究，因此上市后的有效性再評價情況將成為中成藥療效的重要支撐。生產企業作為藥品上市后再評價的主體，有責任和義務對其生產的中成藥開展上市后的有效性再評價，因此本評價標準對主動開展有效性再評價研究的生產企業，在產品藥效指標上賦予更高的分數。藥品上市后，有效性再評價的主要內容應包括對藥品已經批準的適應證、新適應證以及特殊人群進行研究，以補充其有效性數據，從而對藥品上市后的療效進行再次評價[16]。

3.3 循證醫學證據

循證醫學是考察藥品臨床使用效果、進行實際治療有效性評價的重要方法，因此本研究將循證醫學證據作為中成藥藥效評估的二維指標之一。循證醫學證據應源于當前可獲得的質量最優的相關研究證據，包括原始研究證據和二次整合后的證據[17—18]。這一維度下共設置8 個三級指標，包括：（1）臨床指南——指由國家中醫藥管理局、中華醫學會、中華中醫藥學會、中國醫師協會、《中成藥治療優勢病種臨床應用指南》標準化項目組等權威組織發布的臨床指南，指南中的推薦級別和證據等級越高，此項指標得分越高；（2）專家共識——指由各專業學會編寫的專家共識；（3）系統評價/Meta分析；（4）衛生技術評估報告；（5）隨機對照試驗；（6）病例研究；（7）隊列研究；（8）個案報告。

3.4 臨床使用情況

此前由湖北牽頭的19省份聯盟中成藥集采，入圍品種的綜合評分中引入了醫療機構認可度指標，由聯盟地區19個省份所有二級及以上醫療機構（共2.4萬余家）參與評價[19]，中標結果既體現了醫療機構的臨床認可度，又提高了中成藥質量與療效評分的公信力。然而，廣東聯盟中成藥集采并未引入類似的評價機制，因此本研究借鑒湖北聯盟的成功經驗，在質量評價標準中補充此項，設置對臨床使用情況的評價，指標分別涉及醫生認可度、患者認可度和市場廣泛度3個方面，通過醫患的反饋和市場銷量反映待評中成藥品種的療效。

3.5 科技體現

優質的中成藥生產企業必定會在圍繞品種的品牌建設和科技體現方面發力。科技體現不僅可間接反映該中成藥的有效性，同時能夠促進科技成果的轉化，提升中成藥產品的科學價值、臨床價值與市場價值，為中成藥的臨床合理應用提供依據。科技體現維度的評價包含3個三級指標：品種授權專利、獲得獎項和國家中藥保護。

品種授權專利指圍繞某一具體中成藥品種的國家授權發明專利，是中成藥生產企業自主科技創新能力的體現。專利內容包括制劑的制備方法、質量控制關鍵技術、創新工藝、有效成分的含量測定方法、中藥指紋圖譜等。

中成藥品種的獲獎情況，既展現了其生產企業高質量發展的強勁動力，同時也是對產品質量和療效的充分肯定。此項指標中，納入評分的獲獎情況包括含金量和行業內認可度較高的國家級、省部級獎項，例如國家科學技術進步獎、中國發明協會發明創業獎等。

國家中藥保護是由國家對質量穩定、療效確切的中藥品種實行的分級保護，包括國家秘密保護、中藥品種保護等。根據《中藥品種保護條例》[20]，申請中藥一級保護品種要求“對特定疾病有特殊療效”，申請中藥二級保護品種要求“對特定疾病有顯著療效”。因此，如果某生產企業的中成藥品種已成功申請國家中藥保護，其保護級別可在一定程度上反映有效性。

4 評分細則的制定

為使質量評價結果具有良好的可操作性，本評價體系為各評價指標設置了評分細則，盡量避免因評價人員主觀因素而導致的評價結果差異。同時，為了量化評價結果，更直觀地呈現不同廠家生產的中成藥產品的質量差異，每個一級維度、二級維度和三級指標均被賦予相應分值，分值的大小依據指標的重要性設置，中成藥產品在各個具體指標上的得分高低可在一定程度上反映廠家質量控制的薄弱環節。

每個中成藥品種的質量總分為100分。由于生產過程的嚴格把控是產品具有良好療效的先決條件，因此本評價體系對生產過程這一維度賦予更大的比重，旨在引導中成藥生產企業重視質量的源頭控制。2個一級維度生產過程和藥效評估，賦分占比為6∶4。生產過程總分為60分，重點考察中成藥生產企業在整個生產鏈條中的質量控制情況。藥效評估維度總分為40分，重點考察中成藥對疾病治療的有效性。由于中成藥幾乎都為復方制劑，處方中包含多種藥味，因此三級指標中的分值為所有藥味的總分值，實際得分將按照以下計算方式進行折算：指標得分＝（處方中滿足條件的藥味數/總藥味數）×指標分值。此外，本評價標準還根據市場實際情況和醫療機構實際用藥情況設立了“負分”機制，對出現質量負面事件的中成藥品種進行扣分。質量負面事件包括質量抽檢不合格、在國家藥品不良反應監測報告中出現、醫療機構反饋的其他質量問題等。根據總得分將參評中成藥品種的質量分為3個等級，80分（含）以上為優等，50～＜80 分為中等，50 分以下為差等。各個指標的具體評分細則見表1。

表1 中成藥集采品種質量評價標準評分細則

5 結語

廣東聯盟中成藥集采是中成藥集采政策落地的一次有益探索，但集采文件中的規則設置仍有部分未盡之處，本研究從國家中成藥集采要“堅持質量優先”的政策導向出發，立足中成藥臨床使用過程中各方最關注的質量與療效問題，構建了中成藥集采品種質量評價的體系與標準。本評價體系包含生產過程和藥效評估兩大維度，其中生產過程維度針對中成藥從中藥材、中藥飲片到中成藥全鏈條的各個環節均設置了質量追蹤指標，全面體現了中成藥的質量控制；藥效評估維度從理論淵源、臨床使用、企業研究、科技體現等方面多角度地評估了中成藥的療效。本研究構建的質量評價標準有望為“基于一定質量的低價中標”中成藥集采方案提供理論和數據支撐。筆者認為，在廣東聯盟中成藥集采現有規則的基礎上，強化產品的質量屬性，將中成藥的質量評分結果與價格競爭及其他因素相結合，綜合評價確定集采入圍和中選品種，不僅符合國家有關集采政策的精神，也能為醫療機構制定中成藥集采決策提供參考。

在下一步研究中，筆者團隊將根據建立的質量評價標準對《廣東聯盟清開靈等中成藥集中帶量采購擬中選/備選結果》中的部分品種展開質量評價，并發表質量分析研究報告。本研究建立的質量評價標準尚有許多不足之處，未來將在實踐中不斷優化調整，并根據中醫藥學科發展方向和行業專家學者建議進行更新和補充，以期形成一套科學、完善、可復制、可推廣的中成藥質量評價方案。